Trombospondina 1

A trombopondina 1, abreviada como THBS1, é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene THBS1.[1][2]

A trombopondina 1 é uma subunidade de uma proteína homotrimérica [en] ligada por dissulfeto. Essa proteína é uma glicoproteína adesiva que facilita interações célula-célula e célula-matriz. Ela pode se ligar a fibrinogênio, fibronectina, laminina, colágenos dos tipos V e VII e integrinas alfa-V/beta-1. Demonstrou-se que essa proteína desempenha papéis na agregação plaquetária, angiogênese e tumorigenese.[3][4]

Função

A proteína trombopondina-1 é um membro da família das trombopondinas [en]. Trata-se de uma glicoproteína matricial multidomínio que atua como um inibidor natural da neovascularização [en] e da tumorigenese em tecidos saudáveis. Tanto a modulação positiva quanto negativa da adesão, motilidade e crescimento de células endoteliais foram atribuídas à TSP1. Isso não é surpreendente, considerando que a TSP1 interage com pelo menos 12 receptores de adesão celular, incluindo CD36 [en], integrinas αv [en], integrinas β1, sindecano [en] e proteínas associadas a integrinas (IAP ou CD47). Ela também interage com várias proteases envolvidas na angiogênese, como plasminogênio, uroquinase, metaloproteinase de matriz, trombina, catepsina e elastase.

A trombopondina-1 se liga aos receptores de reelin [en], ApoER2 [en] e VLDLR [en], influenciando a migração neuronal no fluxo migratório rostral.[5]

As diversas funções dos TSRs foram atribuídas a vários motivos de reconhecimento. A caracterização desses motivos levou ao uso de proteínas recombinantes contendo esses motivos, consideradas úteis na terapia contra o câncer. O TSP-1 3TSR (uma versão recombinante do domínio antiangiogênico da THBS1 contendo todos os três repetições do tipo 1 da trombospontina-1) pode ativar o fator de crescimento transformador beta 1 (TGFβ1) e inibir a migração de células endoteliais, a angiogênese e o crescimento tumoral.[6]

Estrutura

A atividade da trombopondina foi mapeada em vários domínios, particularmente o domínio de ligação à heparina no terminal amino, o domínio de procolágeno, as repetições do tipo I semelhantes a properdina e o domínio globular no terminal carboxi. A proteína também contém repetições do tipo II com homologia ao fator de crescimento epidérmico e repetições do tipo III que contêm uma sequência RGD [en].[7]

N-terminal

O domínio de ligação à heparina no N-terminal da TSP1, quando isolado como um fragmento de 25 kDa, demonstrou ser um potente indutor de migração celular em altas concentrações. No entanto, quando o domínio de ligação à heparina da TSP1 é clivado, os domínios antiangiogênicos remanescentes apresentam atividade antiangiogênica reduzida em baixas concentrações, onde ocorre maior migração de células endoteliais (CE). Isso pode ser explicado, em parte, pela capacidade do domínio de ligação à heparina de mediar a adesão da TSP1 às células, permitindo que os outros domínios exerçam seus efeitos. Os papéis distintos que a região de ligação à heparina da TSP1 desempenha em altas versus baixas concentrações podem ser parcialmente responsáveis por regular a natureza dual da TSP1, conferindo-lhe a reputação de ser tanto um regulador positivo quanto negativo da angiogênese.[8]

Domínio de procolágeno

Tanto o domínio de procolágeno quanto as repetições do tipo I da TSP1 demonstraram inibir a neovascularização e a migração de CE. No entanto, é improvável que os mecanismos de ação desses fragmentos sejam os mesmos. As repetições do tipo I da TSP1 são capazes de inibir a migração de CE em um ensaio de câmara de Boyden após uma exposição de 3 a 4 horas, enquanto um período de exposição de 36 a 48 horas é necessário para a inibição da migração de CE com o domínio de procolágeno.[8] Enquanto o ensaio de membrana corioalantoica (CAM) mostra que as repetições do tipo I da TSP1 são antiangiogênicas, ele também indica que a sequência de procolágeno não possui atividade antiangiogênica. Isso pode ser parcialmente devido às diferenças maiores no terminal amino da TSP1 entre espécies, em comparação com o terminal carboxi, mas também pode sugerir diferentes mecanismos de ação.[9]

A TSP1 contém três repetições do tipo I, sendo que apenas a segunda e a terceira foram identificadas como inibidoras da angiogênese. O motivo de repetição do tipo I é mais eficaz que a proteína inteira na inibição da angiogênese e contém não uma, mas duas regiões de atividade. O terminal amino contém um motivo rico em triptofano que bloqueia a angiogênese impulsionada pelo fator de crescimento de fibroblastos (FGF-2 ou bFGF). Essa região também impede a ligação do FGF-2 a CE, sugerindo que seu mecanismo de ação pode ser a captura do FGF-2. A segunda região de atividade, a região de ligação ao CD36 da TSP1, está localizada na metade carboxi-terminal das repetições do tipo I.[9] Sugere-se que a ativação do receptor CD36 aumenta a sensibilidade das CE a sinais apoptóticos.[10][11] As repetições do tipo I também se ligam a heparina, fibronectina, TGF-β e outros, potencialmente antagonizando os efeitos dessas moléculas nas CE.[12] No entanto, o CD36 é geralmente considerado o receptor sinalizador inibitório dominante para a TSP1, e a expressão de CD36 nas CE é restrita às CE microvasculares.

As repetições do tipo I solúveis demonstraram reduzir o número de CE ao inibir a proliferação e promover a apoptose. A adesão de células endoteliais à fibronectina reverte parcialmente esse fenômeno. No entanto, esse domínio também tem sua própria natureza dual. Fragmentos de proteína ligados das repetições do tipo I demonstraram atuar como fatores de adesão para tanto CE quanto células de melanoma.[13]

C-terminal

O domínio carboxi-terminal da TSP1 é considerado mediador da adesão celular e foi identificado como se ligando a outro receptor importante para a TSP1, o IAP (ou CD47).[14] Esse receptor é considerado necessário para respostas celulares vasculares estimuladas por óxido nítrico [en] mediadas pela TSP1 e sinalização de cGMP.[15] Vários domínios e receptores da TSP1 demonstraram ter atividades pró-adesivas e quimiotáticas para células cancerígenas, sugerindo que essa molécula pode ter um efeito direto na biologia das células cancerígenas, independentemente de suas propriedades antiangiogênicas.[16][17]

Tratamento de câncer

Um estudo conduzido em camundongos sugeriu que, ao bloquear a ligação da TSP1 ao seu receptor de superfície celular (CD47), o tecido normal confere alta resistência à radioterapia do câncer e auxilia na morte do tumor.[18]

No entanto, a maioria dos estudos de câncer utilizando modelos de camundongos demonstra que a TSP1 inibe a progressão tumoral ao inibir a angiogênese.[19][20] Além disso, a estimulação da TSP1 por meio da superexpressão de prosaposina ou tratamento com um pequeno peptídeo derivado de prosaposina inibe potentemente e até induz a regressão de tumores existentes em camundongos.[21][22][23]

Interações

A trombopondina 1 demonstrou interagir com:

Ver também

Referências

  1. ↑ Wolf FW, Eddy RL, Shows TB, Dixit VM (1 de Abril de 1990). «Estrutura e localização cromossômica do gene da trombospontina humana» (PDF). Genomics. 6 (4): 685–91. PMID 2341158. doi:10.1016/0888-7543(90)90505-O. hdl:2027.42/28657 
  2. ↑ Jaffe E, Bornstein P, Disteche CM (1 de Maio de 1990). «Mapeamento do gene da trombospontina para o cromossomo humano 15 e o cromossomo murino 2 por hibridização in situ». Genomics. 7 (1): 123–6. PMID 2335352. doi:10.1016/0888-7543(90)90528-3 
  3. ↑ «Entrez Gene: THBS1 trombospontina 1» 
  4. ↑ Atanasova, VS; Russell, RJ; Webster, TG; Cao, Q; Agarwal, P; Lim, YZ; Krishnan, S; Fuentes, I; Guttmann-Gruber, C; McGrath, JA; Salas-Alanis, JC; Fertala, A; South, AP (1 de Julho de 2019). «A trombospontina-1 é um ativador principal da sinalização de TGF-β em fibroblastos com epidermólise bolhosa distrófica recessiva». The Journal of Investigative Dermatology. 139 (7): 1497–1505.e5. PMID 30684555. doi:10.1016/j.jid.2019.01.011 
  5. ↑ Blake SM, Strasser V, Andrade N, Duit S, Hofbauer R, Schneider WJ, Nimpf J (1 de Novembro de 2008). «A trombospontina-1 se liga aos receptores ApoER2 e VLDL e atua na migração neuronal pós-natal». The EMBO Journal. 27 (22): 3069–80. PMC 2585172Acessível livremente. PMID 18946489. doi:10.1038/emboj.2008.223 
  6. ↑ Lopez-Dee ZP, Chittur SV, Patel B, Stanton R, Wakeley M, Lippert B, Menaker A, Eiche B, Terry R, Gutierrez LS (2012). «Repetições do tipo 1 da trombospontina-1 em um modelo de doença inflamatória intestinal: perfil transcricional e efeitos terapêuticos». PLOS ONE. 7 (4): e34590. Bibcode:2012PLoSO...734590L. PMC 3318003Acessível livremente. PMID 22509329. doi:10.1371/journal.pone.0034590 
  7. ↑ Forslöw A, Liu Z, Sundqvist KG (1 de Janeiro de 2007). «Comunicação entre receptores na membrana plasmática de linfócitos: um papel para a família de proteínas matricelulares trombospontinas». Cellular and Molecular Life Sciences. 64 (1): 66–76. PMID 17160353. doi:10.1007/s00018-006-6255-8 
  8. ↑ a b Tolsma SS, Volpert OV, Good DJ, Frazier WA, Polverini PJ, Bouck N (1 de Julho de 1993). «Peptídeos derivados de dois domínios separados da proteína matricial trombospontina-1 apresentam atividade antiangiogênica». The Journal of Cell Biology. 122 (2): 497–511. PMC 2119646Acessível livremente. PMID 7686555. doi:10.1083/jcb.122.2.497 
  9. ↑ a b Iruela-Arispe ML, Lombardo M, Krutzsch HC, Lawler J, Roberts DD (1 de Setembro de 1999). «Inibição da angiogênese pela trombospontina-1 é mediada por duas regiões independentes dentro das repetições do tipo 1». Circulation. 100 (13): 1423–31. PMID 10500044. doi:10.1161/01.cir.100.13.1423 
  10. ↑ Guo N, Krutzsch HC, Inman JK, Roberts DD (1 de Maio de 1997). «Trombospontina 1 e peptídeos de repetição do tipo I da trombospontina 1 induzem especificamente apoptose de células endoteliais». Cancer Research. 57 (9): 1735–42. PMID 9135017 
  11. ↑ Sid B, Sartelet H, Bellon G, El Btaouri H, Rath G, Delorme N, Haye B, Martiny L (1 de Março de 2004). «Trombospontina 1: uma proteína multifuncional implicada na regulação do crescimento tumoral». Critical Reviews in Oncology/Hematology. 49 (3): 245–58. PMID 15036264. doi:10.1016/j.critrevonc.2003.09.009 
  12. ↑ Guo N, Zabrenetzky VS, Chandrasekaran L, Sipes JM, Lawler J, Krutzsch HC, Roberts DD (1 de Julho de 1998). «Papéis diferenciais da proteína quinase C e proteínas de ligação G sensíveis à toxina pertussis na modulação da proliferação e motilidade de células de melanoma pela trombospontina 1». Cancer Research. 58 (14): 3154–62. PMID 9679984 
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Ligações externas

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