Fator de transcrição

Factores de transcrição (TF) são proteínas que se ligam ao DNA de células eucarióticas para permitir que haja uma ligação entre a enzima RNA-polimerase e o DNA, permitindo assim a transcrição e a futura tradução.Qualquer proteína necessária para o início da transcrição, mas que não seja parte integrante do RNA polimerase.

As proteínas desses conjunto são classificadas em 3 tipos:

  • TF I: proteínas que são imprescindíveis para a ligação a RNA-polimerase I, responsáveis pela transcrição de genes que resultam em RNAs ribossomais.
  • TF II: proteínas que são imprescindíveis para a ligação a RNA-polimerase II, responsáveis pela transcrição de genes que resultam em RNAs mensageiros.
  • TF III: proteínas que são imprescindíveis para a ligação a RNA-polimerase III, responsáveis pela transcrição de genes que resultam principalmente em RNAs transportadores.

Da mesma forma, essas proteínas podem inibir a transcrição.

Essas proteínas são essenciais na comunicação genética, controle da expressão genética, ver Redes Funcionais.

Uma característica definidora dos fatores de transcrição é que contêm um ou mais domínios de ligação ao ADN, que se ligam a sequências específicas de ADN adjacentes aos genes que regulam.[1][2] Outras proteínas, como coativadores, complexos de remodelação da cromatina, histona acetilases, histona desacetilases, cinases e metilases, também desempenham papéis cruciais na regulação da expressão genética, mas não possuem domínios de ligação ao ADN e, por esse motivo, não são classificados como fatores de transcrição.[3]

Conservação em diferentes organismos

Os fatores de transcrição são essenciais para a regulação da expressão genética e, como consequência, encontram-se em todos os seres vivos. O número de fatores de transcrição que um organismo possui aumenta com o tamanho do genoma, e genomas maiores tendem a ter mais fatores de transcrição por gene.[4]

Existem aproximadamente 2600 proteínas no genoma humano que contêm domínios de ligação ao ADN, e pensa-se que a maioria delas funcionam como fatores de transcrição.[5] Assim sendo, aproximadamente 10% dos genes do genoma codificam factores de transcrição, fazendo desta família de proteínas a mais extensa entre as proteínas humanas. Além disso, os genes são frequentemente ladeados por múltiplos locais de ligação para diferentes factores de transcrição, e a expressão eficiente de cada um destes genes requer a acção cooperativa de vários factores de transcrição diferentes (por exemplo, no caso dos factores nucleares dos hepatócitos). Portanto, a utilização combinada de um conjunto de aproximadamente 2000 factores de transcrição humanos explica facilmente a regulação particular de cada gene no genoma humano durante o desenvolvimento do organismo.[3]

Mecanismo

Os fatores de transcrição ligam-se a regiões amplificadoras (enhancers) ou a promotores do ADN adjacentes aos genes que regulam. Dependendo dos fatores de transcrição, a transcrição dos genes adjacentes é potenciada ou reduzida. Os fatores de transcrição utilizam diversos mecanismos para a regulação da expressão génica.[6] Estes mecanismos são:

  • Estabilizam ou bloqueiam a ligação da ARN polimerase ao ADN.
  • Catalisam a acetilação ou desacetilação das proteínas histonas. O fator de transcrição pode fazer isto diretamente ou recrutar outras proteínas graças a esta atividade catalítica. Muitos fatores de transcrição utilizam algum destes dois mecanismos opostos para regular a transcrição:[7]
    • A atividade da histona acetiltransferase (HAT) acetila as histonas, o que debilita a associação do ADN com as histonas, o que faz com que o ADN seja mais acessível à transcrição, e, portanto, aumente a transcrição.
    • A atividade da histona desacetilase (HDAC) desacetila as histonas, o que fortalece a associação do ADN com as histonas, e isto faz com que o ADN seja menos acessível à transcrição, e desse modo diminua a transcrição.
  • Recrutam proteínas coativadoras ou correpressoras no complexo do ADN do fator de transcrição.[8]

Função

Os fatores de transcrição são um dos grupos de proteínas que leem e interpretam o projeto ou modelo ("blueprint") genético do ADN. Ligam-se ao ADN e ajudam a iniciar um programa que aumenta ou diminui a transcrição génica. São vitais para muitos processos celulares. A seguir indicam-se algumas das importantes funções e papéis biológicos nos quais estão envolvidos os fatores de transcrição:

Regulação da transcrição basal

Nos eucariotas, é necessária uma importante classe de fatores de transcrição chamados fatores de transcrição geral (GTFs) para que ocorra a transcrição.[9][10][11] Muitos destes fatores de transcrição geral não se ligam realmente ao ADN, mas são parte de um complexo de pré-iniciação da transcrição grande que interage diretamente com a ARN polimerase. Os fatores de transcrição geral mais comuns são: TFIIA, TFIIB, TFIID (ver também proteína de ligação à TATA), TFIIE, TFIIF, e TFIIH.[12] O complexo de pré-iniciação ligam-se a regiões promotoras do ADN a montante (na direção 5') do gene que regulam.

Potenciação diferencial da transcrição

Outros fatores de transcrição regulam diferencialmente a expressão de vários genes ao ligarem-se a regiões amplificadoras (*enhancers*) do ADN adjacentes aos genes regulados. Estes fatores de transcrição são fundamentais para garantir que os genes se expressam na célula correta no momento correto e na quantidade adequada, dependendo dos requisitos mutáveis do organismo.

Desenvolvimento

Muitos fatores de transcrição nos organismos multicelulares estão implicados no desenvolvimento.[13] Respondendo a sinais (estímulos), estes fatores de transcrição ativam ou desativam a transcrição dos genes apropriados, o qual, por sua vez, permite que ocorram mudanças na morfologia celular ou atividades necessárias para a determinação do destino da célula e a diferenciação celular. A família de fatores de transcrição Hox, por exemplo, é importante para uma adequada formação do padrão corporal em organismos tão diversos como as moscas da fruta e os humanos.[14][15] Outro exemplo é o fator de transcrição codificado pela região determinante do sexo do cromossoma Y (gene SRY), que desempenha um papel principal na determinação do sexo nos humanos.[16]

Resposta a sinais intercelulares

As células podem comunicar umas com as outras libertando moléculas que produzem cascatas de sinalização noutra célula recetora. Se o sinal requer o aumento ou diminuição da expressão de genes na célula recetora, frequentemente os fatores de transcrição estarão nas partes finais da cascata de sinalização.[17] A sinalização por meio de estrogénios é um exemplo de cascata de sinalização bastante curta que envolve o fator de transcrição receptor de estrogénios: Os estrogénios são segregados por tecidos como os ovários e a placenta, atravessam a membrana plasmática da célula recetora, e ligam-se ao receptor de estrogénios no citoplasma celular. O receptor de estrogénios depois dirige-se ao núcleo celular e ali liga-se aos seus sítios de ligação ao ADN, alterando a regulação transcricional dos genes associados.[18]

Resposta ao ambiente

Os fatores de transcrição não só atuam na parte final das cascatas de sinalização relacionadas com os estímulos biológicos, mas podem também atuar na parte final das cascatas implicadas nos estímulos do ambiente externo. São exemplos o factor de choque térmico (HSF), o qual aumenta a expressão de genes necessários para a sobrevivência a temperaturas altas,[19] o factor inducible da hipoxia (HIF), que aumenta a expressão dos genes necessários para a sobrevivência celular em ambientes baixos em oxigénio,[20] e a proteína de ligação ao elemento regulador de esteróis (SREBP), que ajuda a manter os níveis adequados de lípidos na célula.[21]

Controlo do ciclo celular

Muitos fatores de transcrição, especialmente alguns que são proto-oncogenes ou supressores de tumores, ajudam a regular o ciclo celular e determinam o tamanho que atingirá a célula e quando pode dividir-se para originar células-filhas.[22][23] Um exemplo é o oncogene Myc, o qual tem importantes papéis no crescimento celular e a apoptose.[24]

Patogénese

Os fatores de transcrição podem também ser utilizados para alterar a expressão génica numa célula hospedeiro para promover a patogénese. Um exemplo bem estudado disto são os efetores do tipo ativadores de transcrição (efetores TAl) segregados pela bactéria Xanthomonas. Quando se injetam em plantas, estas proteínas podem entrar no núcleo da célula da planta, ligar-se a sequências promotoras da planta, e ativar a transcrição de genes da planta que ajudam à infeção bacteriana.[25] Os efetores TAL contêm uma região repetida central na qual há uma relação simples entre a identidade de dois resíduos críticos nas sequências repetidas e bases da sequência do ADN no sítio de ligação do efetor TAL.[26][27] Esta propriedade provavelmente torna mais fácil que estas proteínas evoluam para competir melhor com os mecanismos de defesa da célula hospedeira.[28]

Regulação

É comum na biologia que os processos importantes tenham múltiplas camadas de regulação e controlo. Isto ocorre também com os fatores de transcrição. Os fatores de transcrição não só controlam o grau de transcrição para regular as quantidades de produtos génicos (ARN e proteínas) disponíveis para a célula, como também os próprios fatores de transcrição estão regulados (frequentemente por outros fatores de transcrição). A continuação faz-se uma breve sinopse de algumas das vias por meio das quais se regulam os fatores de transcrição:

Síntese

Os fatores de transcrição (como todas as proteínas) são transcritos a partir de um gene de um cromossoma a ARN, e depois o ARN é traduzido a proteínas. Qualquer destes passos pode ser regulado de modo que afete à produção (e deste modo à atividade) do fator de transcrição. Uma implicação interessante disto é que os fatores de transcrição podem regular-se a si mesmos. Por exemplo, num laço de retroalimentação negativa, os fatores de transcrição atuam como o seu próprio repressor: Se a proteína fator de transcrição se liga ao ADN do seu próprio gene, fará diminuir a sua própria produção. Este é um mecanismo que serve para manter um fator de transcrição em níveis baixos na célula.

Localização nuclear

Nos eucariotas, os fatores de transcrição, tal como a maioria das proteínas (umas poucas transcrevem-se nas mitocôndrias e cloroplastos), são codificados no núcleo celular, mas são depois traduzidas no citoplasma. Muitas proteínas que são ativas no núcleo contêm um sinal de localização nuclear que serve para as dirigir ao núcleo. Para muitos fatores de transcrição este é um ponto-chave na sua regulação.[29] Importantes classes de fatores de transcrição, como os receptores nucleares devem ligar-se primeiro a um ligando enquanto estão no citoplasma, para depois poderem ser deslocados ao núcleo.[29]

Ativação

Os fatores de transcrição podem ser ativados (ou desativados) por meio do seu domínio sensível ao sinal por diversos mecanismos entre os quais estão:

  • Ligação a um ligando. A ligação a um ligando não só pode influir sobre em que parte da célula se deve localizar o fator de transcrição, mas também pode afetar ao estado de atividade do fator, e, portanto, à sua capacidade de ligação ao ADN ou a outros cofactores (caso, por exemplo, dos receptores nucleares).
  • Fosforilação.[30][31] Muitos fatores de transcrição, como as proteínas STAT, devem ser fosforilados para que se possam ligar ao ADN.
  • Interação com outros fatores de transcrição. Por exemplo, a homo- ou heterodimerização ou as proteínas correguladoras.

Acessibilidade ao sítio de ligação ao ADN

Nos eucariotas, o ADN está organizado juntamente com proteínas histonas formando partículas compactas, chamadas nucleossomas, nas quais cerca de 147 pares de bases do ADN dão duas voltas à volta de um octámero central de histonas. O ADN dos nucleossomas é inacessível para muitos fatores de transcrição. Alguns fatores de transcrição, denominados fatores pioneiros podem apesar de tudo ligar-se aos seus sítios de ligação ao ADN no ADN nucleossómico. Para a maioria dos outros fatores de transcrição, o nucleosoma deve ser ativamente removido por motores moleculares como os remodeladores da cromatina.[32] Alternativamente, o nucleosoma pode ser parcialmente desenrolado por flutuações térmicas que permitem um acesso temporário ao sítio de ligação do factor de transcrição. Em muitos casos os fatores de transcrição devem competir para se ligarem ao seu sítio de ligação ao ADN com outros fatores de transcrição e proteínas cromatínicas histonas e não histonas.[33] Pares de fatores de transcrição e outras proteínas podem ter papéis antagonistas (ativador contra repressor) na regulação de um mesmo gene.

Disponibilidade de outros cofactores/fatores de transcrição

A maioria dos fatores de transcrição não funcionam sozinhos. Frequentemente, para que ocorra a transcrição de um gene devem ligar-se às sequências reguladoras do ADN vários fatores de transcrição. Este conjunto de fatores de transcrição, por sua vez, recruta proteínas intermédias como os cofatores correguladores que permitem um recrutamento eficiente do complexo de pré-iniciação e a ARN polimerase. Assim, para que um só fator de transcrição inicie a transcrição, todas estas outras proteínas devem estar presentes também, e o fator de transcrição deve estar num estado em que possa ligar-se a elas se for preciso.

Estrutura

Diagrama esquemático da sequência de aminoácidos (com o extremo amino terminal à esquerda e o carboxilo terminal à direita) de um fator de transcrição prototípico que contém (1) um domínio de ligação ao ADN (DBD), (2) um domínio sensível ao sinal (SSD), e um domínio de transativação (TAD). A ordem em que se situam e o número de domínios pode diferir em vários tipos de fatores de transcrição. Além disso, as funções de transativação e sensibilidade ao sinal estão frequentemente contidas no mesmo domínio.

Os fatores de transcrição têm uma estrutura modular e contêm os seguintes domínios:[34]

  • Dominio de ligação ao ADN (DBD), que se liga a sequências específicas do ADN, chamadas amplificadores (*enhancers*) ou promotores, que são adjacentes aos genes regulados. As sequências do ADN às quais se ligam os fatores de transcrição denominam-se frequentemente elementos de resposta.
  • Domínio de transativação (TAD), que contém sítios de ligação para outras proteínas como os correguladores da transcrição. Estes sítios de ligação denominam-se frequentemente funções de ativação (AFs).[35]
  • Um domínio sensível ao sinal opcional (SSD) (por exemplo, um domínio de ligação a um ligando), que é sensível a sinais externos e, em resposta a eles, transmite estes sinais ao resto do complexo de transcrição, causando um aumento ou diminuição da expressão do gene. Além disso, o domínio de ligação ao ADN e os domínios sensíveis ao sinal podem encontrar-se em proteínas separadas que se associam ao complexo de transcrição para regular assim a expressão génica.

Domínio de Transativação

Os domínios de transativação (TADs) são assim denominados pela sua composição em aminoácidos. Estes aminoácidos são essenciais para a sua atividade ou simplesmente os mais abundantes no TAD. A transativação pelo sistema do fator de transcrição Gal4 é mediada por aminoácidos de carácter ácido, e no sistema Gcn4 são os resíduos de carácter hidrofóbico que desempenham um papel similar. Desta forma, os domínios de transativação em Gal4 e Gcn4 denominam-se domínios de ativação ácidos ou hidrofóbicos, respetivamente.[36]

Um domínio de transativação de nove aminoácidos (9aaTAD) define um novo domínio comum a uma grande superfamília de fatores de transcrição eucarióticos representados por Gal4, Oaf1, Leu3, Rtg3, Pho4, Gln3, Gcn4 em leveduras, e por p53, NFAT, NF-κB e VP16 em mamíferos.[37] A predição de 9aa TADs (ácidos ou hidrofóbicos) está disponível online em ExPASy[38] e em EMBnet Spain[39]

Os fatores de transcrição do tipo 9aaTAD p53, VP16, MLL, E2A, HSF1, NF-IL6, NFAT1 e NF-κB interagem diretamente com os coativadores gerais TAF9 e CBP/p300.[40] Os 9aaTADs de p53 interagem com TAF9, GCN5 e com múltiplos domínios de CBP/p300 (KIX, TAZ1, TAZ2 e IBiD).[41]

O domínio KIX dos coativadores gerais Med15(Gal11) interage com os fatores de transcrição do tipo 9aaTAD Gal4, Pdr1, Oaf1, Gcn4, VP16, Pho4, Msn2, Ino2 e P201.[42] Foram encontradas interações de Gal4, Pdr1 e Gcn4 com Taf9.[43] O 9aaTAD é um domínio de transativação comum que recruta múltiplos coativadores gerais como TAF9, MED15, CBP/p300 e GCN5.[44]

Domínio de ligação ao ADN

A porção (domínio) do fator de transcrição que se liga ao ADN é denominada domínio de ligação ao ADN (DBD). Abaixo está uma lista parcial de algumas das maiores famílias de domínios de ligação ao ADN/fatores de transcrição:

Família InterPro Pfam SCOP
hélice-alça-hélice básica[45] IPR001092 PF00010 47460
cremalheira de leucina básica (bZIP)[46] IPR004827 PF00170 57959
domínio efetor C-terminal dos reguladores da resposta bipartites IPR001789 PF00072 46894
GCC box 54175
hélice-volta-hélice[47]
proteínas homeodomínio. Ligadas às sequências homeobox do ADN, as quais por sua vez codificam outros fatores de transcrição. As proteínas homeodomínio desempenham papéis críticos na regulação do desenvolvimento do organismo.[48] IPR009057 PF00046 46689
do tipo do repressor lambda IPR010982 47413
do tipo srf (fator de resposta sérico) IPR002100 PF00319 55455
caixa apareada (paired box) [49]
hélice alada IPR013196 PF08279 46785
dedos de zinco[50]
* dedos de zinco Cys2His2 multidomínio[51] IPR007087 PF00096 57667
* Zn2/Cys6 57701
* dedo de zinco do receptor nuclear Zn2/Cys8 IPR001628 PF00105 57716

Elementos de resposta

A sequência do ADN à qual se liga um fator de transcrição é chamada sítio de ligação do fator de transcrição ou elemento de resposta.[52]

Os fatores de transcrição interagem com os seus sítios de ligação utilizando uma combinação de atração eletrostática (como as pontes de hidrogénio) e forças de Van der Waals. Devido à natureza destas interações químicas, a maioria dos fatores de transcrição liga-se ao ADN de um modo específico de sequência. Contudo, nem todas as bases do sítio de ligação do fator de transcrição podem realmente interagir com o fator de transcrição. Além disso, algumas destas interações podem ser mais fracas do que outras. Assim, os fatores de transcrição não se ligam apenas a uma sequência, mas podem ligar-se a um conjunto de sequências muito similares, a cada uma delas com uma diferente força de interação.

Por exemplo, embora o sítio de ligação de consenso para a proteína de ligação à TATA (TBP) seja TATAAAA, o fator de transcrição da proteína de ligação à TATA pode também ligar-se a sequências similares como TATATAT ou TATATAA.

Dado que os fatores de transcrição podem ligar-se a um conjunto de sequências similares e estas sequências são geralmente curtas, podem aparecer por acaso sítios de ligação de fatores de transcrição potenciais se a sequência do ADN for suficientemente longa. No entanto, é improvável que um fator de transcrição se ligue a todas as sequências compatíveis do genoma da célula. Outras restrições, como a acessibilidade ao ADN da célula ou a disponibilidade de cofactores, pode também ajudar a determinar o local onde um fator de transcrição se ligará. Assim, dada a sequência genómica, é ainda difícil prever onde um fator de transcrição se ligará numa célula.

Pode obter-se uma especificidade de reconhecimento adicional utilizando mais do que um domínio de ligação ao ADN (por exemplo, sítios de ligação ao ADN em tandem no mesmo fator de transcrição ou através da dimerização de dois fatores de transcrição) que se ligam a duas ou mais sequências do ADN adjacentes.

Importância clínica

Os fatores de transcrição são importantes na medicina por duas razões: (1) as mutações nestes fatores podem estar associadas a determinadas doenças, e (2) os fatores podem ser o alvo de certos medicamentos.

Transtornos

Algumas doenças humanas estão associadas a mutações nos fatores de transcrição, devido aos seus importantes papéis no desenvolvimento, sinalização intercelular, e ciclo celular.[53]

Muitos fatores de transcrição são supressores de tumores ou oncogenes, e, as mutações ou a regulação anormal neles está associada ao cancro. Conhecem-se três grupos de fatores de transcrição que são importantes no cancro humano: (1) as famílias NF-kappaB e AP-1, (2) a família STAT e (3) os recetores de hormonas esteroides.[54]

A tabela indica alguns exemplos que foram bem estudados:

Condição Descrição Locus
Síndrome de Rett As mutações no fator de transcrição MECP2 estão associadas com a síndrome de Rett, um transtorno do desenvolvimento neural.[55][56] Xq28
Diabetes Uma forma rara de diabetes chamada MODY (Maturity onset diabetes of the young) pode ser causada por mutações nos fatores nucleares do hepatócito (HNFs) [57] ou no fator-1 promotor da insulina (IPF1/Pdx1).[58] múltiplo
Dispraxia verbal do desenvolvimento As mutações no fator de transcrição FOXP2 estão associadas com a dispraxia verbal do desenvolvimento, uma doença na qual os afetados não conseguem coordenar com precisão os movimentos necessários para falar.[59] 7q31
Doenças autoimunes As mutações no fator de transcrição FOXP3 causam uma forma rara de doença autoimune chamada IPEX.[60] Xp11.23-q13.3
Síndrome de Li-Fraumeni Causado por mutações no supressor de tumores p53.[61] 17p13.1
Cancro da mama A família de proteínas STAT é relevante no cancro da mama.[62] múltiplo
Cancros múltiplos A família HOX está implicada em vários tipos de cancro.[63] múltiplo


Alvos Potenciais de Medicamentos

Aproximadamente 10% dos fármacos prescritos atualmente têm como alvos diretos os fatores de transcrição da classe dos recetores nucleares.[64] Exemplos são o tamoxifen e bicalutamide para o tratamento do cancro da mama e do cancro da próstata, respetivamente, e vários tipos de anti-inflamatórios e esteroides anabólicos.[65]

Além disso, os fatores de transcrição são frequentemente modulados indiretamente por fármacos por meio de cascatas de sinalização. Nos tratamentos, seria possível visar outros fatores de transcrição menos explorados, como o NF-κB, com novos fármacos.[66][67][68][69] Acredita-se que os fatores de transcrição que não pertencem à família dos recetores nucleares são mais difíceis de atingir com pequenas moléculas terapêuticas, mas estão a ser feitos progressos na via de sinalização Notch.[70]

Análise

Existem diferentes tecnologias aplicáveis para a análise de fatores de transcrição. No nível genómico, são utilizadas comummente a sequenciação do ADN[71] e a pesquisa em bases de dados. A versão proteica concreta do fator de transcrição pode ser detetada utilizando anticorpos específicos. A amostra é detetada com a técnica de western blot. Utilizando o ensaio de retardo na mobilidade eletroforética (EMSA),[72] pode ser detetado o perfil de ativação do fator de transcrição. Uma abordagem multiplex para o estudo do perfil de ativação é o sistema de chip TF no qual vários fatores de transcrição podem ser detetados em paralelo. Esta tecnologia é baseada nas micromatrizes de ADN (microarrays), que fornecem a sequência específica de ligação ao ADN para o fator de transcrição na superfície da matriz.[73]

Classes

Como se descreve com mais detalhe abaixo, os fatores de transcrição podem ser classificados pelo seu (1) mecanismo de ação, (2) função reguladora, ou (3) homologia de sequências (e, portanto, semelhança estrutural) nos seus domínios de ligação ao ADN.

Classificação pelo mecanismo de ação

Há três classes de fatores de transcrição segundo o seu mecanismo de ação:

  • Fatores de Transcrição Gerais. Estão envolvidos na formação de um complexo de pré-iniciação. Os mais comuns são: TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF, e TFIIH. São ubíquos e interagem com a região núcleo (core) do promotor que rodeia o sítio de início da transcrição de todos os genes de classe II.[74]
  • Fatores de Transcrição que atuam a montante (upstream). São proteínas que se ligam a montante (na direção 5') do sítio de iniciação e estimulam ou reprimem a transcrição. São, grosso modo, o mesmo que os fatores de transcrição específicos, porque variam consideravelmente dependendo da sequência de reconhecimento em que estão presentes na proximidade do gene.[75]
Exemplos de Fatores de Transcrição Específicos[75]
Fator Tipo estrutural Sequência de reconhecimento Liga-se como
SP1 Dedo de zinco 5'-GGGCGG-3' Monómero
AP-1 Cremalheira Básica 5'-TGA(G/C)TCA-3' Dímero
C/EBP Cremalheira Básica 5'-ATTGCGCAAT-3' Dímero
Fator de Choque Térmico Cremalheira Básica 5'-XGAAX-3' Trímero
ATF/CREB Cremalheira Básica 5'-TGACGTCA-3' Dímero
c-Myc Hélice-Alça-Hélice Básica 5'-CACGTG-3' Dímero
Oct-1 Hélice-volta-hélice 5'-ATGCAAAT-3' Monómero
NF-1 Novo 5'-TTGGCXXXXXGCCAA-3' Dímero

(G/C) = G ou C
X = A, T, G ou C

Classificação Funcional

Os fatores de transcrição classificam-se de acordo com a sua função regulatória em:[3]

  • I. Constitutivamente Ativos. Presentes em todas as células em todo o momento. Por exemplo: fatores de transcrição gerais, Sp1, NF1, CCAAT.
  • II. Condicionalmente Ativos. Requerem ativação.
    • II.A Do Desenvolvimento (específicos de células). A sua expressão está estreitamente controlada, mas, uma vez expressos, não requerem uma ativação adicional. Por exemplo: GATA, HNF, PIT-1, MyoD, Myf5, Hox, Hélice Alada.
    • II.B Dependentes de Sinal. Requerem um sinal externo para a sua ativação.
      • II.B.1 Dependentes de um Ligando Extracelular (endócrino ou parácrino). Por exemplo, os recetores nucleares.
      • II.B.2 Dependentes de um Ligando Intracelular (autócrino). Ativados por pequenas moléculas intracelulares. Por exemplo: SREBP, p53, recetores nucleares órfãos.
      • II.B.3 Dependentes de Recetores da Membrana Plasmática. Ativados por cascatas de sinalização de segundos mensageiros que originam a fosforilação do fator de transcrição.
        • II.B.3.a Fatores Nucleares Residentes. Residem no núcleo sem ter em conta o estado de ativação em que se encontram. Por exemplo: CREB, AP-1, Mef2.
        • II.B.3.b Fatores Citoplasmáticos Latentes. As formas inativas residem no citoplasma, mas quando são ativadas dirigem-se ao núcleo. Por exemplo: STAT, R-SMAD, NF-κB, Notch, TUBBY, NFAT.


Classificação estrutural

Os fatores de transcrição são classificados frequentemente com base na semelhança das suas sequências e, portanto, na estrutura terciária dos seus domínios de ligação ao ADN. Distinguem-se os seguintes grupos:[76][77][78]

  • 1 Superclasse: Domínios básicos
    • 1.1 Classe: Fatores de fecho de leucina (bZIP)
      • 1.1.1 Família: componentes do tipo AP-1; como (c-Fos/c-Jun)
      • 1.1.2 Família: CREB
      • 1.1.3 Família: fatores do tipo C/EBP
      • 1.1.4 Família: bZIP / PAR
      • 1.1.5 Família: Fatores de ligação à caixa G de plantas
      • 1.1.6 Família: Apenas ZIP
    • 1.2 Classe: Fatores hélice-alça-hélice (bHLH)
      • 1.2.1 Família: Fatores ubíquos (classe A)
      • 1.2.2 Família: Fatores de transcrição miogénica (MyoD)
      • 1.2.3 Família: Achaete-Scute
      • 1.2.4 Família: Tal/Twist/Atonal/Hen
    • 1.3 Classe: Fatores hélice-alça-hélice / fecho de leucina (bHLH-ZIP)
      • 1.3.1 Família: Fatores ubíquos bHLH-ZIP, como USF (USF1, USF2); SREBP (SREBP)
      • 1.3.2 Família: Fatores que controlam o ciclo celular, como c-Myc
    • 1.4 Classe: NF-1
      • 1.4.1 Família: NF-1 (A, B, C, X)
    • 1.5 Classe: RF-X
      • 1.5.1 Família: RF-X (1, 2, 3, 4, 5, ANK)
    • 1.6 Classe: bHSH
  • 2 Superclasse: Domínios de ligação ao ADN coordenadores de zinco
    • 2.1 Classe: tipo dedo de zinco Cys4 do receptor nuclear
      • 2.1.1 Família: recetores de hormonas esteroides
      • 2.1.2 Família: Fatores do tipo receptor de hormonas tiroides
    • 2.2 Classe: Diversos dedos de zinco Cys4
      • 2.2.1 Família: Fatores GATA
    • 2.3 Classe: Domínio dedo de zinco Cys2His2
      • 2.3.1 Família: Fatores ubíquos, como TFIIIA, Sp1
      • 2.3.2 Família: Reguladores do ciclo celular / desenvolvimento, como Krüppel
      • 2.3.4 Família: Fatores grandes com propriedades de ligação semelhantes a NF-6B
    • 2.4 Classe: Cluster Cys6 cisteína-zinco
    • 2.5 Classe: Dedos de zinco de composição alternada
  • 3 Superclasse: Hélice-volta-hélice
    • 3.1 Classe: Domínio homeo
      • 3.1.1 Família: Apenas domínio homeo, como Ubx
      • 3.1.2 Família: Fatores com domínio POU, como Oct
      • 3.1.3 Família: Domínio homeo com região LIM
      • 3.1.4 Família: Domínio homeo e motivos dedo de zinco
    • 3.2 Classe: Caixa pareada (paired box)
      • 3.2.1 Família: Pareada (paired) e domínio homeo
      • 3.2.2 Família: Apenas domínio pareado
    • 3.3 Classe: Fork head / hélice alada
      • 3.3.1 Família: Reguladores de desenvolvimento, como forkhead
      • 3.3.2 Família: Reguladores específicos de tecidos
      • 3.3.3 Família: Fatores que controlam o ciclo celular
      • 3.3.0 Família: Outros reguladores
    • 3.4 Classe: Fatores de choque térmico
      • 3.4.1 Família: HSF
    • 3.5 Classe: Clusters de triptofano
      • 3.5.1 Família: Myb
      • 3.5.2 Família: Ets-type
      • 3.5.3 Família: fatores regulatórios do interferão
    • 3.6 Classe: Domínio TEA (fator de amplificador transcricional)
      • 3.6.1 Família: TEA (TEAD1, TEAD2, TEAD3, TEAD4)
  • 4 Superclasse: Fatores de armação beta com contactos no sulco menor
    • 4.1 Classe: RHR (região de homologia Rel)
      • 4.1.1 Família: Rel/anquirina; NF-kappaB
      • 4.1.2 Família: Apenas anquirina
      • 4.1.3 Família: NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells, ou fatores nucleares de células T ativadas), como NFATC1, NFATC2, NFATC3)
    • 4.2 Classe: STAT
      • 4.2.1 Família: STAT
    • 4.3 Classe: p53
      • 4.3.1 Família: p53
    • 4.4 Classe: Caixa MADS
      • 4.4.1 Família: Reguladores de diferenciação, como (Mef2)
      • 4.4.2 Família: Respondedores de sinais externos, SRF (factor de resposta sérico)
      • 4.4.3 Família: Reguladores metabólicos (ARG80)
    • 4.5 Classe: Fatores de transcrição barril beta hélice alfa
    • 4.6 Classe: Proteínas de ligação à TATA
      • 4.6.1 Família: Proteínas de ligação à TATA (TBP)
    • 4.7 Classe: HMG-box
      • 4.7.1 Família: genes SOX, SRY
      • 4.7.2 Família: TCF-1 (TCF1)
      • 4.7.3 Família: relacionados com HMG2, SSRP1
      • 4.7.5 Família: MATA
    • 4.8 Classe: Fatores heteroméricos CCAAT
      • 4.8.1 Família: Fatores heteroméricos CCAAT
    • 4.9 Classe: Grainyhead
      • 4.9.1 Família: Grainyhead
    • 4.10 Classe: Fatores com domínio choque frio (Cold-shock domain)
      • 4.10.1 Família: csd
    • 4.11 Classe: Runt
      • 4.11.1 Família: Runt
  • 0 Superclasse: Outros fatores de transcrição
    • 0.1 Classe: Proteínas punho de cobre
    • 0.2 Classe: HMGI(Y) (HMGA1)
      • 0.2.1 Família: HMGI(Y)
    • 0.3 Classe: Domínio bolso (pocket)
    • 0.4 Classe: Fatores tipo E1A
    • 0.5 Classe: Fatores AP2/relacionados com EREBP
      • 0.5.1 Família: AP2
      • 0.5.2 Família: EREBP
      • 0.5.3 Superfamília: AP2/B3
        • 0.5.3.1 Família: ARF
        • 0.5.3.2 Família: ABI
        • 0.5.3.3 Família: RAV

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  38. ↑ «Cópia arquivada»  Parâmetro desconhecido |data-acesso= ignorado (ajuda); Parâmetro desconhecido |data-arquivo= ignorado (ajuda); Parâmetro desconhecido |url-morta= ignorado (ajuda); Parâmetro desconhecido |url-arquivo= ignorado (ajuda)
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