Triclosan

Triclosan
Nomes
Nome IUPAC 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol
Outros nomes 2,4,4'-tricloro-2'-hydroxidifenil éter,
5-cloro-(2,4-diclorofenoxi)-fenol,
tricloro-2'-hidroxidifenil éter,
CH-3565,
Lexol 300,
Irgasan DP 300
(ver também nomes comerciais)
Identificadores
Número CAS 3380-34-5
PubChem 5564
SMILES
 
  • C1=CC(=C(C=C1Cl)O)OC2=C(C=C(C=C2)Cl)Cl
Propriedades
Fórmula química C12H7Cl3O2
Massa molar 289,54 g/mol
Aparência pó branco
Ponto de fusão 56-58 °C
Solubilidade em água praticamente insolúvel em água, parcialmente solúvel em solução de hidróxido de sódio;
solúvel em alguns solventes orgânicos
Riscos associados
Principais riscos
associados
IrritantePerigoso para o meio ambiente
XiN
Frases R 36/38​‐​50/53
Frases S 26​‐​39​‐​46​‐​60​‐​61
Compostos relacionados
Derivados do éter difenílico relacionados Nitrofeno (2,4-diclorofenil-1-(4-nitrofenoxi)benzeno)
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão.
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

O triclosan (Triclosan, por vezes abreviado TCS) é um agente antibacteriano e antifúngico presente nalguns produtos de consumo, como algumas pastas de dentes, sabões, detergentes, brinquedos e tratamentos de limpeza cirúrgica. É similar nos seus usos e mecanismo de ação ao triclocarban. A sua eficácia como agente antimicrobiano, o risco de resistência antimicrobiana, e o seu possível papel no desenvolvimento de perturbações hormonais continua a ser controverso. É necessário realizar investigação adicional para compreender os seus possíveis efeitos na saúde dos organismos e no meio ambiente.

O triclosan foi desenvolvido em 1966.[1] Um estudo de 2006 recomendou o duche com 2 % de triclosan como regime a seguir em unidades cirúrgicas para eliminar da pele dos pacientes a bactéria Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM).[2]

Usos

O triclosan foi utilizado na roupa de hospital na década de 1970. Antes da alteração do regulamento na União Europeia e nos Estados Unidos, expandiu-se comercialmente e era um ingrediente comum em sabões (0,10–1,00 %), champôs, desodorizantes, pastas de dentes, elixires orais, produtos de limpeza e pesticidas.[3] Também fazia parte de produtos de consumo, como utensílios de cozinha, brinquedos, roupa de cama (bedding), meias e sacos do lixo.[3][4]

O triclosan foi registado como pesticida em 1969.[5] Os pesticidas registados pela EPA dos Estados Unidos têm de ter um número de registo.[6] Em 2017, houve cinco registos para o triclosan na EPA.[7] Atualmente, existem 20 registos antimicrobianos na EPA sob as regulamentações da Lei Federal de Insecticidas, Fungicidas e Rodenticidas (FIFRA).[5] O ingrediente antimicrobiano ativo é adicionado a diversos produtos onde atua como agente que abranda ou impede o crescimento de bactérias, bolor (mildeu) e fungos. Em usos em equipamentos comerciais, institucionais e industriais, o triclosan é incorporado como antimicrobiano em tapetes rolantes, mangueiras, tinturas de fibras ou equipamentos para fazer gelo. O triclosan pode ser aplicado diretamente em bobinas de climatização comerciais, onde impede o crescimento microbiano que contribui para a degradação do produto.[5]

Nos Estados Unidos, em 2000, o triclosan e o triclocarban (TCC) podiam ser encontrados em 75 % dos sabões líquidos e em 29 % das pastilhas de sabão,[8] e em 2014 o triclosan era utilizado em mais de 2000 produtos de consumo.[9]

Em saúde, o triclosan é usado em roupas cirúrgicas e géis desinfetantes de mãos.[10] O uso em unidades cirúrgicas é eficaz com um tempo de contacto mínimo de aproximadamente dois minutos.[11][12] Mais recentemente, começou a recomendar-se um regime de duches com 2 % de triclosan em unidades cirúrgicas para a descolonização de pacientes cuja pele porta Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM).[2] Dois pequenos estudos de casos não controlados relataram o uso do triclosan correlacionado com a redução de infeções por SARM.[11][12]

O triclosan também é usado nos revestimentos de algumas suturas cirúrgicas.[13][14] Há boas evidências de que estas suturas revestidas com triclosan reduzem o risco de infeção no local onde se realiza a cirurgia.[15][16] a Organização Mundial da Saúde, o Colégio Americano de Cirurgiões e a Sociedade de Infeções Cirúrgicas assinalam um benefício de suturas revestidas de triclosan na redução do risco de infeção no local da cirurgia.[17][18]

O triclosan foi empregado como agente seletivo em clonagem molecular. Um hospedeiro bacteriano transformado por um plásmido que carrega um gene mutante do FabI (mFabI) resistente ao triclosan como marcador selecionável pode crescer na presença de altas doses de triclosan em meios de crescimento.[19]

Efetividade

Em cirurgia, as suturas revestidas com triclosan reduzem o risco de infeções no local onde se realiza a cirurgia.[15][16] Alguns estudos sugerem que os sabões antimicrobianos para lavar as mãos que contêm triclosan proporcionam uma redução bacteriana ligeiramente maior nas mãos do que o sabão normal.[20] Em 2013, a FDA americana considerou que havia um claro benefício para a saúde nalguns produtos para o consumidor que continham triclosan, mas não noutros; por exemplo, a FDA não encontrou provas de que o triclosan em sabões antibacterianos proporcionasse algum benefício comparado com lavar as mãos com água e um sabão normal.[21]

Uma revisão Cochrane de 30 estudos concluiu que as pastas de dentes que continham triclosan/copolímero produziam uma redução de 22 % na placa dentária e na inflamação gengival comparada com as pastas com fluoreto e sem triclosan/copolímero.[22] Havia evidências fracas de uma redução na cárie dentária, e nenhuma evidência de redução na periodontite.[22]

Um estudo de pastas de dentes com triclosan não encontrou provas de que causassem um aumento em episódios cardíacos adversos graves, como ataques cardíacos.[23]

Um estudo feito por Colgate-Palmolive encontrou uma redução significativa na gengivite, sangramento gengival e placa dentária com o uso de pastas de dentes que continham triclosan.[24] Uma revisão independente do grupo Cochrane sugere que a redução nesses três aspetos é estatisticamente significativa (é improvável que ocorra por acaso) mas não é clinicamente significativa (é improvável que produza efeitos relevantes).[25]

O triclosan é usado em contentores para o armazenamento de alimentos,[26](417–423)[27] embora este uso esteja proibido na União Europeia desde 2010.[27]

O uso veterinário como produto biocida na União Europeia é regulado pela Diretiva de Produtos Biocidas.[28]

Estrutura química e propriedades

Este composto orgânico é um sólido branco em pó com um cheiro fenólico aromático ligeiro. Categorizado como policloro fenoxi fenol, o triclosan é um composto aromático clorado que tem grupos funcionais representativos tanto de éteres como de fenóis. Os fenóis frequentemente têm propriedades antibacterianas. O triclosan é solúvel em etanol, metanol, dietil éter, e soluções fortemente básicas como uma solução 1M de hidróxido de sódio, mas só é ligeiramente solúvel em água.[29] O triclosan pode ser sintetizado a partir do 2,4-diclorofenol.

Síntese

Num processo de refluxo, o 2,4,4'-tricloro-2'-metoxidifenil éter é tratado com cloreto de alumínio.[30]

O formulário da Farmacopeia dos Estados Unidos publicou uma monografia para o triclosan que estabelece os seus padrões de pureza.[31]

Mecanismo de ação

A altas concentrações, o triclosan atua como biocida com muitos alvos no citoplasma e na membrana plasmática.[32] Contudo, nas concentrações mais baixas vistas em produtos comerciais, o triclosan comporta-se como bacteriostático e atua nas bactérias principalmente inibindo a síntese de ácidos gordos.[carece de fontes?]

O triclosan liga-se à enzima bacteriana proteína transportadora de enoíl-acilos redutase (ENR),[33] que está codificada no gene fabI. Esta ligação aumenta a afinidade da enzima pelo nucleótido de nicotinamida e adenina (NAD+). Isto resulta na formação de um complexo ternário estável de ENR-NAD+-triclosan, que é incapaz de participar na síntese de ácidos gordos. Os ácidos gordos são necessários para a formação e reprodução das membranas celulares. Os vertebrados não têm uma enzima ENR e assim não são afetados por este modo de ação.[carece de fontes?]

Também foi relatado que o triclosan interage com a tubulina e inibe a sua polimerização.[34]

Perturbador endócrino

O triclosan é um perturbador endócrino fraco, embora a relevância disto para os humanos não se saiba com certeza.[35][36] O composto liga-se com baixa afinidade ao receptor de androgénios e ao receptor de estrogénios, nos quais foram observadas tanto respostas agonistas como antagonistas.[35]

Indutor de bomba de efluxo

O triclosan pode regular positivamente ou induzir bombas de efluxo nas bactérias causando que estas se tornem resistentes contra alguns outros antibióticos.[37][38]

Exposição

As pessoas expõem-se ao triclosan por absorção através da pele quando lavam as mãos, tomam duche, limpam os dentes, usam elixires orais ou cozinham e por ingestão quando o engolem. Quando o triclosan é libertado no ambiente, pode ocorrer uma exposição adicional a este composto ao ingerir plantas cultivadas em solos tratados com lodos de águas residuais, ou comer peixes expostos a ele.[9]

Um artigo da Sociedade Americana de Agronomia refere-se a um estudo de Mónica Méndez et al., no qual os investigadores regaram plantas com água que continha triclosan e meses depois encontraram-no em todas as partes comestíveis das plantas do tomate e cebola.[39] O triclosan mata um amplo espectro de bactérias, e os investigadores estavam preocupados também com o seu efeito nas bactérias benéficas do solo.[40]

Distribuição, metabolismo e eliminação

Uma vez absorvido, o triclosan é metabolizado no corpo humano principalmente por reações de conjugação em glucurónido e conjugados sulfato que são excretados nas fezes e na urina. Os estudos farmacocinéticos demonstram que o sulfato e glucurónido de triclosan podem ser formados no fígado a velocidades aproximadamente iguais à concentração ambientalmente relevante de 1 a 5 micromolar. Quando as concentrações de triclosan estão abaixo de 1 micromolar, espera-se que a sulfonação seja a principal via metabólica para a eliminação.[41]

Preocupações sanitárias

Devido aos potenciais perigos para a saúde, causados pela possibilidade de resistência antimicrobiana, perturbação endócrina e outros problemas que se mencionam mais abaixo, o triclosan foi designado como "contaminante de preocupação emergente (CEC)" pelo Serviço Geológico dos Estados Unidos, o que significa que está em investigação por riscos para a saúde pública. Os "contaminantes emergentes" podem ser definidos em termos gerais como compostos químicos sintéticos ou naturais ou microrganismos que não são monitorizados normalmente no meio ambiente mas que têm o potencial de entrar no ambiente e causar efeitos ecológicos adversos suspeitados ou sobre a saúde humana.[42] Pensa-se que o triclosan se acumula nas águas residuais e acaba por voltar à água potável, propagando assim uma acumulação que poderia causar efeitos com o uso contínuo.[43]

Nos Estados Unidos, após uma revisão que durou várias décadas dos possíveis problemas para a saúde causados por este contaminante de preocupação emergente, a FDA decidiu a 6 de setembro de 2016 que 19 ingredientes ativos, incluindo o triclosan não são geralmente reconhecidos como seguros e eficazes (a categoria GRAS/GRAE).[44] (Ver a secção Políticas mais abaixo).

Alergia

O triclosan foi associado a um alto risco de produzir alergia alimentar.[45] Isto pode ser porque a exposição às bactérias reduz a alergia, como prediz a hipótese da higiene, e não causada pela toxicologia do próprio triclosan. Este efeito pode também ocorrer com o gluconato de clorexidina e cloroxilenol (PCMX), entre outros agentes antibacterianos.[46][47] Outros estudos ligaram o triclosan à dermatite de contacto alérgica nalguns indivíduos.[48][49] Adicionalmente, as concentrações de triclosan foram associadas a sensibilização alérgica, especialmente de alergénios inalados e sazonais, em vez de alergénios alimentares.[50]

Exposição a subprodutos

O triclosan pode reagir com cloro livre na água da torneira clorada para produzir menos quantidade de outros compostos, como o 2,4-diclorofenol. alguns destes intermediários convertem-se em dioxinas por exposição à radiação ultravioleta (do sol ou outras fontes).[51] As dioxinas que se podem formar a partir do triclosan não se pensa que devam preocupar toxicologicamente os mamíferos, aves e peixes.[52][53]

Hormonal

As preocupações sobre os efeitos na saúde do triclosan aumentaram depois de ter sido detetado em amostras humanas de leite, sangue e urina. Os estudos em ratas mostraram que a exposição ao triclosan modula as respostas dependentes de estrogénios.[54] Ao longo dos anos, muitos estudos in vivo e in vitro em machos e fêmeas de peixes e ratos apoiam a conclusão de que o triclosan possui propriedades (anti)estrogénicas e (anti)androgénicas dependendo da espécie, tecido e tipo de célula.[41]

Foram feitos menos estudos humanos sobre o triclosan e os efeitos hormonais do que em animais, mas estão a ser realizados. Num estudo de 2017 em 537 mulheres grávidas na China, a exposição ao triclosan pré-natal estava associada a um aumento dos níveis de testosterona no cordão umbilical de fetos.[55]

História

O triclosan foi patenteado em 1964[9] pela companhia suíça Ciba-Geigy. O primeiro teste de segurança conhecido começou em 1968.[56] Foi introduzido no ano seguinte, principalmente para uso em hospitais, e estava em produção e uso mundial no início da década de 1970.

Em 1997 a Ciba-Geigy fundiu-se com outra companhia suíça, Sandoz, para formar a Novartis.[57] Durante a fusão, o negócio químico da Ciba-Geigy passou para a empresa derivada Ciba Specialty Chemicals, a qual foi adquirida em 2008 pela gigante química BASF. A BASF atualmente fabrica o triclosan sob o nome de marca Irgasan DP300.[58]

Preocupações ambientais

Tratamento e eliminação

O tempo de exposição ao triclosan em produtos de uso pessoal é relativamente curto. Uma vez que são descartados, os resíduos de triclosan são enviados para as instalações de tratamento de águas residuais, onde, por exemplo no caso dos Estados Unidos, se elimina aproximadamente 97–98 % do triclosan.[9] Os estudos mostram que quantidades substanciais de triclosan (170.000–970.000 kg/ano) podem escapar às estações de tratamento de águas residuais e danar as algas da superfície das águas.[9] Num estudo dos efluentes descarregados pelas estações de tratamento de águas residuais, aproximadamente 75 % do triclocarban estava presente nos lodos residuais.[59] Isto representa um potencial perigo ambiental e ecológico, especialmente em sistemas aquáticos. Seguindo com o exemplo dos Estados Unidos, o volume de triclosan que entra no meio ambiente através dos lodos de águas residuais, após a sua remoção inicial da água, é de 44.000 ± 60.000 kg/ano.[9] O triclosan pode aderir a outras substâncias em suspensão nos ambientes aquáticos, o que poderia pôr em perigo organismos marinhos e resultar numa maior bioacumulação.[60] O ozono é considerado uma ferramenta eficaz para eliminar o triclosan durante o tratamento das águas residuais. Como os produtos domésticos de plástico e têxteis libertam muito pouco triclosan para o ambiente, estes não são considerados fontes importantes de contaminação por triclosan.[60]

Durante o tratamento das águas residuais, uma porção do triclosan é degradada, enquanto o que resta é adsorvido ao lodo residual ou sai da estação como efluente líquido.[61][62] Um estudo do balanço de massas na estação de tratamento de águas residuais de Atenas (Grécia) feito em 2013 mostrou que 43 % do triclosan se acumulava nos lodos primários e secundários, 45 % era perdido devido à degradação, enquanto o restante 12 % era descarregado no meio ambiente por meio de água residual tratada secundariamente.[63] No meio ambiente, o triclosan pode ser degradado por microrganismos ou reagir com a luz do sol, formando outros compostos, que incluíam clorofenóis e dioxinas.[carece de fontes?]

Durante o período 1999-2000, o Serviço Geológico dos Estados Unidos detetou triclosan em 57,6 % dos riachos e rios amostrados.[64]

Bioacumulação

Embora os estudos feitos usando aparelhos com membranas semipermeáveis tenham descoberto que o triclosan não se bioacumula muito, o metil-triclosan é comparativamente mais estável e lipofílico e assim apresenta um maior risco de bioacumulação. A capacidade do triclosan de bioacumular-se é afetada pelo seu estado de ionização em condições ambientais diferentes.[65]

O aquecimento global pode aumentar a captação e efeitos do triclosan em organismos aquáticos.[66]

Ecotoxicidade

Também foi estudada a sua ecotoxicidade. O triclosan é tóxico para as bactérias aquáticas aos níveis em que é encontrado no meio ambiente. É muito tóxico para vários tipos de algas e tem o potencial de afetar a estrutura das comunidades de algas, especialmente imediatamente a jusante de onde são descarregados os efluentes das estações de tratamento de águas residuais de origem doméstica.[67] O triclosan foi observado em múltiplos organismos, incluindo algas, vermes Lumbriculus variegatus aquáticos, peixes e golfinhos. Também foi encontrado em animais terrestres, como minhocas e espécies de níveis tróficos superiores.[9] Em experimentos de toxicidade com a bactéria marinha Vibrio fischeri, determinou-se um valor EC50 de triclosan igual a 0,22 mg/L.[68] Estão disponíveis poucos dados para a toxicidade do triclosan a longo prazo para as algas, dáfnias e peixes, enquanto estão disponíveis bastantes dados da sua toxicidade aguda sobre estes grupos de organismos.[carece de fontes?]

Um estudo de 2017 que usou uma metodologia de quociente de risco (RQ) e avaliou a ameaça ecológica devida a descargas de água residual que continha triclosan em rios europeus, relatou que a probabilidade de que os valores de RQ superassem o valor de 1 variavam de 0,2 % (para rios com o fator de diluição de 1000) a 45 % (para rios com fator de diluição de 2).[69]

O triclosan favorece as condições anaeróbias, o que é típico em solos e sedimentos. As propriedades antimicrobianas do triclosan são resistentes à degradação anaeróbia, que são as que mais contribuem para a sua persistência no meio ambiente.[70]

Resistência

Preocupa também a possível resistência cruzada (ou corresistência) com outros antimicrobianos. Foram realizados numerosos estudos e os resultados indicam que o uso de agentes biocidas, como o triclosan, pode causar resistência cruzada. Um estudo feito numa ampla gama de bactérias e diferentes classes de antibióticos mostrou que Pseudomonas aeruginosa e Stenotrophomonas maltophilia, já resistentes ao triclosan, tinham resistência aumentada contra os antibióticos tetraciclina e norfloxacina quando expostas ao triclosan.[71] Os resultados de um estudo publicado no The American Journal of Infection Control mostraram que a exposição ao triclosan estava associada a um alto risco de desenvolver resistência e resistência cruzada em Staphylococcus aureus e Escherichia coli. Isto não foi observado com a exposição à clorexidina ou a agentes baseados no peróxido de hidrogénio (nas condições de tal estudo).[72]

Alternativas

Uma meta-análise completa publicada em 2007 indicou que, em instalações comunitárias, o sabão normal não era menos eficaz que os sabões que contêm triclosan para "impedir sintomas de doença infeciosa e reduzir os níveis bacterianos nas mãos.".[73]

Os antibióticos não orgânicos e biocidas orgânicos são alternativas eficazes ao triclosan, como os iões de prata e cobre e nanopartículas.[74]

Políticas

O triclosan não estava aprovado pela Comissão Europeia como substância ativa para o uso em produtos biocidas para produtos de tipo 1 em janeiro de 2016.[75] Nos Estados Unidos, os fabricantes de produtos que contêm triclosan devem indicar a sua presença na etiqueta. Na Europa o triclosan é regulado como um conservante cosmético e deve ser indicado na etiqueta.[76] O uso do triclosan em produtos cosméticos foi restringido pela Comissão Europeia em 2014.[77]

Nos Estados Unidos, o triclosan é regulado como pesticida pela EPA e como medicamento pela FDA. A EPA geralmente regula usos em superfícies sólidas, enquanto as regulamentações da FDA são sobre usos em produtos de cuidado pessoal.[carece de fontes?]

Em 1974, a FDA norte-americana iniciou o processo monográfico de revisão deste produto farmacêutico para os "produtos antimicrobianos tópicos vendidos sem receita", entre os quais estavam, além do triclosan, o triclocarban. O painel consultivo reuniu-se a 29 de junho de 1972 e a agência publicou a norma que propuseram a 13 de setembro de 1974. A norma inicial aplicava-se a "produtos vendidos sem receita que continham ingredientes antimicrobianos para uso tópico humano, que inclui sabões, roupa cirúrgica, loções de lavagem ou desmaquilhagem da pele, preparações de primeiros socorros e produtos adicionais definidos pelo painel."[78]

Em 1978 a FDA publicou uma monografia final provisória para os produtos antimicrobianos tópicos. O registo reabriu-se em março de 1979 para ter em conta seis comentários que a agência recebeu durante o período de envio de objeções ao TFM, incluindo novos dados enviados pela Procter & Gamble sobre a segurança e eficácia do triclocarban e pela Ciba-Geigy sobre a proliferação do uso do triclosan. O documento assinala que "foram enviados quantidades significativas de dados novos e previamente não considerados com cada uma das petições anteriores."[79] Reabriu-se outra vez em outubro desse ano para permitir às pessoas interessadas enviar mais dados estabelecendo condições para a segurança, eficácia e rotulagem dos produtos antimicrobianos tópicos de venda sem receita para uso humano.[carece de fontes?]

Referências

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