Túbulo-T

Fibra muscular esquelética, com o túbulo T assinalado na parte da imagem ampliada.
Estrutura do túbulo T e relações com o retículo sarcoplásmico no músculo esquelético.

Os túbulos T (túbulos transversos) são extensões da membrana celular que penetram pelo centro das fibras musculares esqueléticas e cardíacas. Os túbulos T, com as suas membranas que contêm grandes concentrações de canais iónicos, transportadores e bombas, permitem a transmissão rápida do potencial de ação na célula, e também exercem uma função importante na regulação da concentração de cálcio celular.

Por meio desses mecanismos, os túbulos T permitem que as células musculares cardíacas (cardiomiócitos) se contraiam mais vigorosamente ao sincronizarem a libertação de cálcio do retículo sarcoplásmico na célula.[1] A estrutura e função do túbulo T são afetadas batimento a batimento pela contração do cardiomiócito,[2] assim como por doenças, contribuindo potencialmente para a insuficiência cardíaca e as arritmias. Embora estas estruturas tenham sido descobertas em 1897, continuam a ser um importante campo de investigação hoje.

Estrutura

Os túbulos T são túbulos formados a partir da mesma bicamada fosfolipídica da membrana da superfície ou sarcolema das células musculares esqueléticas ou cardíacas.[1] Ligam-se diretamente ao sarcolema numa das extremidades e depois introduzem-se profundamente dentro da célula, formando uma rede de túbulos com secções que decorrem tanto perpendicularmente (transversais) como em paralelo (axiais) ao sarcolema.[1] Devido a esta complexa orientação, alguns autores referem-se aos túbulos T como o sistema tubular transverso-axial.[3] O interior do lúmen do túbulo T está aberto na superfície celular, o que significa que o túbulo T está cheio de líquido que contém os mesmos constituintes que a solução que rodeia a célula (o fluido extracelular). Em vez de ser simplesmente um tubo passivo de ligação, a membrana que forma os túbulos T é muito ativa, e está repleta de proteínas como os canais de cálcio tipo L, os permutadores de sódio-cálcio, ATPases de cálcio e beta-adrenoceptores.[1]

Aínda que os túbulos T não se formem até depois do nascimento em cardiomiócitos de ratinhos, ratos, coelhos e gatos (por exemplo, aos 4-9 dias depois do nascimento dos ratos), estão já presentes durante a etapa fetal em espécies como vacas, porquinhos-da-índia, ovelhas e humanos.[4][5][6][7] Encontram-se em células musculares ventriculares na maioria das espécies, e tanto nas células cardíacas das aurículas como nas dos ventrículos nos mamíferos de grande porte.[8] Em células musculares cardíacas, em diferentes espécies, os túbulos T têm um diâmetro entre 20 e 450 nanómetros e costumam estar situados em regiões chamadas discos Z onde os miofilamentos de actina se ancoram na célula.[1] Os túbulos T das células do coração estão estreitamente associados com o armazém de cálcio intracelular, que é o retículo sarcoplásmico, em regiões específicas denominadas cisternas terminais. A associação dos túbulos T com as cisternas terminais chama-se díade.[9]

Nas células musculares esqueléticas, os túbulos T são três ou quatro vezes mais estreitos do que os das células musculares cardíacas, e têm um diâmetro de entre 20 e 40 nm.[1] Estão normalmente localizados em ambos os lados da banda de miosina, na junção de sobreposição (junção A-I) entre as bandas A e I do sarcómero.[10] Os túbulos T do músculo esquelético estão associados com duas cisternas terminais, o que se conhece como tríade.[1][11]

Reguladores

A forma do sistema de túbulos T origina-se e mantém-se pela ação de diversas proteínas. A proteína anfifisina-2 codificada pelo gene BIN1 é a responsável pela formação da estrutura do túbulo T e assegura que se localizem as proteínas apropriadas (especialmente os canais de cálcio tipo L) na membrana dos túbulos T.[12] A juncofilina-2 está codificada pelo gene JPH2 e contribui para a formação de uma união entre a membrana do túbulo T e o retículo sarcoplásmico, vital para o acoplamento excitação-contração.[9] A proteína tipo titina que cobre as extremidades conhecida como teletonina está codificada no gene TCAP e ajuda ao desenvolvimento do túbulo T e é potencialmente responsável pelo incremento do número de túbulos T que se observa quando o músculo cresce.[9]

Função

Acoplamento excitação-contração

Os túbulos T são um elo importante na cadeia que vai desde a excitação elétrica de uma célula até à sua consequente contração (acoplamento excitação-contração). Quando é necessária a contração de um músculo, a estimulação desde um nervo a uma célula muscular adjacente causa um característico fluxo de iões através da membrana celular conhecido como potencial de ação. Em repouso, há menos partículas carregadas positivamente (catiões) no lado interno da membrana do que no lado externo, e diz-se que a membrana está polarizada. Durante o potencial de ação, as partículas carregadas positivamente (maioritariamente iões sódio e cálcio) fluem através da membrana do exterior para o interior. Isto inverte o desequilíbrio normal de iões e denomina-se Despolarização. Uma região da membrana despolariza as regiões contíguas, e a onda resultante de despolarização espalha-se depois ao longo da membrana celular.[13] A polarização da membrana restaura-se à medida que os iões potássio fluem de volta através da membrana do interior para o exterior da célula.

Em células musculares cardíacas, à medida que o potencial de ação passa pelos túbulos T, vai ativando os canais de cálcio tipo L da membrana do túbulo T. A ativação de ditos canais permite que o cálcio passe para o interior da célula. Os túbulos T contêm uma maior concentração de canais de cálcio de tipo L do que o resto do sarcolema e, por tanto, a maioria do cálcio que entra na célula fá-lo através dos túbulos T.[14] Este cálcio une-se e ativa um recetor, conhecido como recetor de ryanodina, localizado no próprio armazém interno de cálcio da célula, o retículo sarcoplásmico. A ativação do recetor de ryanodina causa que o cálcio seja libertado do retículo sarcoplásmico, originando a contração da célula muscular.[15] No entanto, em células do músculo esquelético, o canal de cálcio tipo L está diretamente unido ao recetor de ryanodina do retículo sarcoplásmico permitindo a ativação do recetor de ryanodina diretamente sem necessidade de um influxo de cálcio.[16]

A importância dos túbulos T não se deve apenas à concentração que têm de canais de cálcio tipo L, mas depende também da sua capacidade de sincronizar a libertação de cálcio dentro da célula. O rápido espalhamento do potencial de ação ao longo da rede de túbulos T ativa todos os canais de cálcio tipo L quase simultaneamente. Como os túbulos T fazem com que a membrana do sarcolema chegue muito perto do retículo sarcoplásmico em todas as regiões da célula, o cálcio pode depois ser libertado do retículo sarcoplásmico por toda a célula ao mesmo tempo. Esta sincronização da libertação de cálcio possibilita que as células musculares se contraiam mais vigorosamente.[17] Em células que carecem de túbulos T como células do músculo liso, os cardiomiócitos alterados por uma doença, ou as células musculares nas quais os túbulos T foram eliminados artificialmente, o cálcio que entra pelo sarcolema tem de difundir-se gradualmente através da célula, ativando os recetores de ryanodina muito mais lentamente como uma onda de cálcio que dará lugar a uma contração menos vigorosa.[17]

Como os túbulos T são a localização primária do acoplamento excitação-contração, os canais iónicos e proteínas implicadas neste processo estão concentrados ali (há o triplo de canais de cálcio tipo L localizados dentro da membrana dos túbulos T comparados com o resto do sarcolema). Além disso, os beta-adrenoceptores estão também muito concentrados na membrana do túbulo T,[18] e a sua estimulação incrementa a libertação de cálcio do retículo sarcoplásmico.[19]

Controlo do cálcio

Como o espaço do lúmen do túbulo T é contínuo com o espaço que rodeia a célula (o espaço extracelular), as concentrações de iões em ambos são muito similares. Contudo, devido à importância dos iões dentro dos túbulos T (especialmente do cálcio no músculo cardíaco), é muito importante que estas concentrações permaneçam relativamente constantes. Como os túbulos T são muito delgados, essencialmente "aprisionam" os iões. Isto é importante porque, independentemente das concentrações de iões noutras partes da célula, os túbulos T ainda têm iões cálcio suficientes para permitir a contração muscular. Por tanto, mesmo no caso de baixar a concentração de cálcio fora da célula (Hipocalcemia), a concentração de cálcio dentro do túbulo T permanece relativamente constante, permitindo que a contração cardíaca continue.[9]

Igual que os túbulos T são um sítio de entrada de cálcio na célula, são também um sítio para a retirada do cálcio. Isto é importante já que significa que os níveis de cálcio dentro da célula podem ser estreitamente controlados numa pequena área (ou seja, entre o túbulo T e o retículo sarcoplásmico, o que se conhece como controlo local).[20] Proteínas como o permutador de sódio-cálcio e a ATPase do sarcolema estão localizadas principalmente na membrana do túbulo T.[9] O permutador de sódio-cálcio retira passivamente um ião cálcio da célula trocando-o por três iões sódio. Como é um processo passivo, pode permitir ao cálcio fluir para dentro ou fora da célula dependendo da combinação de concentrações relativas destes iões e a voltagem através da membrana celular (o gradiente eletroquímico).[13] A ATPase de cálcio retira cálcio da célula ativamente, usando energia derivada do adenosina trifosfato (ATP).[13]

Destubulação

Para estudar a função dos túbulos T, estes túbulos podem desacoplar-se artificialmente da membrana superficial usando uma técnica chamada destubulação ou detubulação. Compostos químicos como o glicerol[21] ou a formamida[17] (para o músculo esquelético e o cardíaco, respetivamente) podem ser adicionados à solução extracelular que rodeia as células. Estes agentes aumentam a osmolaridade da solução extracelular, causando que as células encolham (por perda de líquidos). Quando se retiram estes agentes, as células expandem-se rapidamente e tornam ao seu tamanho normal. Este encolhimento e reexpansão da célula causa que os túbulos T se desconectem da membrana superficial.[22] Alternativamente, pode fazer-se com que diminua a osmolaridade da solução extracelular, usando para isso, por exemplo, uma solução salina hipotónica, o que causa que a célula inche transitoriamente. Ao fazer voltar a solução extracelular a uma osmolaridade normal, as células tornam ao seu tamanho prévio, o que causa outra vez a destubulação.[23]

História

A ideia da existência de uma estrutura celular que posteriormente se conheceria como túbulo T foi proposta já em 1881. O tempo tão breve que decorre desde a estimulação da célula muscular estriada e a sua contração era demasiado pequeno para ser causado por uma sinalização química que cobrisse a distância entre o sarcolema e o retículo sarcoplásmico. Por tanto, sugeriu-se que haveria bolsas da membrana que chegariam ao interior da célula, o que poderia explicar o início tão rápido da contração observado.[24][25] No entanto, até 1897 não se observaram os primeiros túbulos T, usando microscópio ótico para estudar o músculo cardíaco injetado com tinta-da-china. Depois a tecnologia de imagens avançou, e com a chegada do microscópio eletrónico de transmissão a estrutura dos túbulos T tornou-se mais evidente,[26] o que levou à descrição do componente longitudinal da rede de túbulos T em 1971.[27] Nas décadas de 1990 e 2000 a microscopia confocal permitiu fazer a reconstrução tridimensional da rede de túbulos T e a quantificação do tamanho dos túbulos T e da sua distribuição,[28] e as relações importantes entre os túbulos T e a libertação de cálcio começaram a aclarar-se com a descoberta dos chamados faíscas de cálcio (calcium sparks).[29] Embora os primeiros trabalhos se focassem no estudo com o músculo cardíaco ventricular e do músculo esquelético, em 2009 observaram-se extensas redes de túbulos T nas células musculares cardíacas auriculares.[30] Investigações que estão agora em marcha centram-se na regulação da estrutura dos túbulos T e em como os túbulos T são afetados e contribuem para as doenças cardiovasculares.[31]

Importância clínica

A estrutura dos túbulos T pode alterar-se por causa de enfermidades, o que no coração pode contribuir para a debilidade do músculo cardíaco ou para ritmos cardíacos anormais. As alterações encontradas em doenças vão desde uma perda completa dos túbulos T a mudanças mais subtis na sua orientação ou padrões de ramificação.[32] Os túbulos T podem perder-se ou distorcer-se depois de um enfarte do miocárdio,[32] e estão também alterados nos ventrículos de doentes com insuficiência cardíaca, contribuindo para reduzir a força de contração e potencialmente diminuindo as probabilidades de recuperação.[33] A insuficiência cardíaca pode também causar a perda quase total dos túbulos T nos cardiomiócitos auriculares, reduzindo a contratilidade auricular e podendo contribuir para a fibrilhação auricular.[30]

As mudanças estruturais nos túbulos T podem originar que os canais de cálcio tipo L se separem dos recetores de ryanodina. Isto pode incrementar o tempo que os níveis de cálcio dentro da célula tardam a elevar-se, causando contrações mais fracas e arritmias.[9][30] No entanto, a estrutura desordenada dos túbulos T pode não ser permanente, como sugere o facto de que a remodelação dos túbulos T se possa reverter por meio do uso de treino intervalado (interval training, que alterna períodos de exercício intenso e de repouso).[9]

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