Inibidor da protease

Para os medicamentos para tratar infeções virais, ver inibidor da protease (farmacologia).

Em biologia e bioquímica, os inibidores da protease, ou antiproteases,^[1] são moléculas que, na natureza, inibem a função das proteases (enzimas que realizam a degradação das proteínas). Muitos inibidores da protease naturais são proteínas.^[2]

Em medicina, o termo inibidor da protease é frequentemente utilizado de forma indistinta com o termo alfa 1-antitripsina (A1AT, que se abrevia PI, isto é, inibidor da protease, por essa razão).^[3] A A1AT é efetivamente um inibidor da protease que costuma estar envolvido em casos de doenças, concretamente na deficiência de alfa-1 antitripsina.

Os inibidores da protease podem ser classificados pelo tipo de protease que inibem ou pelo seu mecanismo de ação. Em 2004, Rawlings e colegas introduziram uma classificação de inibidores da protease baseada nas semelhanças detetáveis ao nível da sequência de aminoácidos.^[4] Esta classificação identificava inicialmente 48 famílias de inibidores que se podiam agrupar em 26 superfamílias (ou clãs) relacionadas pela sua estrutura. De acordo com a base de dados MEROPS existem 81 famílias de inibidores. Estas famílias são denominadas com um I (de inibidor) seguido de um número, por exemplo, a família I14 compreende os inibidores similares à hirudina.

As classes de proteases são:

• Inibidor da aspártico protease
• Inibidor da cisteína protease
• Inibidor da metaloprotease
• Inibidor da serina protease
• Inibidor da treonina protease
• Inibidor da tripsina
  • Inibidor da protease STI Kunitz

As classes de mecanismo de ação inibidor são:

• Inibidor suicida
• Inibidor de estado de transição
• Inibidor da proteína protease (ver serpinas)
• Agentes quelantes

Esta é uma família de inibidores suicidas de proteases chamadas serpinas. Contém inibidores de múltiplas famílias de cisteína proteases e serina proteases. O seu mecanismo de ação depende de sofrer uma grande mudança conformacional que inativa a tríade catalítica do seu alvo.

Os inibidores do propéptido proteinase (às vezes denominados péptidos de ativação) são responsáveis pela modulação do pregamento de proteínas e da atividade da proenzima peptidase ou zimogénio. O prosegmento atraca na enzima, protege o sítio de união do substrato, promovendo assim a inibição da enzima. Vários desses propéptidos têm uma topologia similar, apesar de frequentemente a identidade de sequências ser baixa.^[5][6] A região propéptido tem um pregamento antiparalelo-alfa/antiparalelo-beta em sanduíche aberto, com duas hélices alfa e quatro fibras beta com uma topologia (beta/alfa/beta)x2. O inibidor da peptidase I9 contém o domínio propéptido no N-terminal das peptidases que pertencem à família S8A de MEROPS, a das subtilisinas. O propéptido é eliminado por corte proteolítico, o que ativa a enzima.

Esta família inclui as microviridinas e as marinostatinas. É provável que em ambos os casos o C-terminal seja o que se converte no inibidor ativo após modificações pós-traducionais do prepéptido de comprimento completo. São os enlaces éster dentro da região chave de 12 resíduos que circularizam a molécula, dando-lhe a sua conformação inibitória.

Esta família inclui PinA, que inibe a endopeptidase La. Liga-se ao homotetrámero La, mas não interfere com o sítio de ligação do ATP ou o sítio ativo de La.

O domínio inibidor I29, que pertence à família I29 de inibidores da peptidase de MEROPS, encontra-se no N-terminal de diversos precursores de peptidases que pertencem à subfamília C1A de peptidases de MEROPS; entre eles estão a catepsina L, papaína e procaricaína.^[7][8] Forma um domínio alfa-helicoidal que atravessa o sítio de ligação do substrato, impedindo o seu acesso. A eliminação desta região por corte proteolítico resulta na ativação da enzima. Este domínio também se encontra, numa cópia ou mais, em vários inibidores de cisteína peptidases, como a salarina.^[8]

O inibidor da sacaropepsina I34 é muito específico para a aspártico peptidase sacaropepsina. Na ausência de sacaropepsina está muito desestruturado,^[9] mas na sua presença, o inibidor sofre uma mudança conformacional formando uma hélice alfa quase perfeita desde a Asn2 à Met32 na fenda do sítio ativo da peptidase.

O domínio da família do inibidor da peptidase I36 só se encontra num pequeno número de proteínas restritas a espécies de Streptomyces. Todas têm quatro cisteínas conservadas que provavelmente formam duas pontes dissulfeto. Uma destas proteínas de Streptomyces nigrescens, é o bem caracterizado inibidor da metaloproteinase SMPI.^[10][11]

Determinou-se a estrutura do SMPI. Tem 102 resíduos de aminoácidos com duas pontes dissulfeto e inibe especificamente metaloproteinases como a termolisina, que pertence à família de peptidases M4 de MEROPS. O SMPI é composto por duas folhas beta, cada uma das quais consiste em quatro fibras beta antiparalelas. A estrutura pode considerar-se como dois motivos de grecas com simetria interna binária, um barril beta em greca. Uma característica estrutural única encontrada no SMPI encontra-se na sua extensão entre a primeira e segunda fibras do segundo motivo de greca que se sabe estar envolvida na atividade inibitória do SMPI. Na ausência de semelhança de sequências, a estrutura do SMPI mostra uma clara semelhança com ambos os domínios das proteínas cristalinas do cristalino do olho, e com ambos os domínios da proteína S sensora do cálcio, assim como com o domínio único da toxina mortal de leveduras. A estrutura da toxina mortal de leveduras pensava-se que era uma precursora das proteínas beta gama-cristalinas de dois domínios, devido à sua semelhança estrutural com cada um dos domínios das beta gama-cristalinas. O SMPI fornece, pois, outro exemplo de uma estrutura de proteína de um só domínio que corresponde a pregamentos ancestrais a partir dos quais se crê que evoluíram as proteínas de dois domínios da superfamília das beta gama-cristalinas.^[12]

A família do inibidor I42 inclui a chagasina, um inibidor reversível das cisteína proteases similares à papaína.^[13] A chagasina tem uma estrutura de barril beta, que é uma variante única do pregamento de imunoglobulina com homologia com o CD8alfa humano.^[14][15]

A família I48 de inibidores inclui a clitocipina, que se liga e inibe cisteína proteases. Não tem semelhança com nenhum outro inibidor de cisteína protease conhecido, mas apresenta algumas semelhanças com uma família de proteínas similares à lectina de cogumelos.^[16]

Os membros desta família são o inibidor da peptidase das madaninas. Estas proteínas foram isoladas da saliva de carraças.^[17]

O inibidor da bromelaína VI, na família de inibidores I67, é um inibidor de cadeia dupla que consta de uma cadeia de 11 resíduos e outra de 41 resíduos.

A família do inibidor da carboxipeptidase I68 representa uma família de inibidores da carboxipeptidase encontrada em carraças.^[18]

A família do inibidor da peptidase I78 inclui o inibidor da elastase de Aspergillus.

Referências