Inibição suicida

Em bioquímica, a inibição suicida, também chamada inativação suicida ou inibição baseada no mecanismo, é uma forma irreversível de inibição enzimática que ocorre quando uma enzima se liga a um análogo de substrato e forma um complexo irreversível com este através de uma ligação covalente durante a catálise normal. O inibidor liga-se ao sítio ativo onde é modificado pela enzima para produzir um grupo reativo que reage irreversivelmente para formar um complexo estável enzima-inibidor. Geralmente, utiliza-se um grupo prostético ou uma coenzima, formando compostos carbonílicos, compostos electrofílicos alfa e beta e iminas.

Alguns exemplos clínicos de inibidores suicidas são:

• Dissulfiram, que inibe a enzima acetaldeído desidrogenase.

• Aspirina, que inibe as enzimas ciclooxigenases 1 e 2.
• O ácido clavulânico, que inibe a β-lactamase, liga-se covalentemente a um resíduo de serina no sítio activo da β-lactamase, reestruturando a molécula de ácido clavulânico e criando uma espécie muito mais reactiva que ataca outro aminoácido do sítio activo, inactivando-o permanentemente e, consequentemente, inactivando a enzima β-lactamase.

A penicilina, que inibe a DD-transpeptidase, enzima responsável pela construção da parede celular bacteriana.

O sulbactam, que impede que as estirpes de bactérias resistentes à penicilina metabolizem a penicilina.

• A zidovudina (AZT) e outros análogos terminadores de cadeia de nucleósidos são utilizados para inibir a transcriptase reversa no tratamento do VIH/SIDA.
• A eflornitina, um dos medicamentos utilizados para tratar a tripanossomíase africana (doença do sono), é um inibidor suicida da ornitina descarboxilase.
• Os agentes nervosos e os pesticidas relacionados, como o paration, são inibidores suicidas organofosforados da acetilcolinesterase, com tempos de envelhecimento dependentes da labilidade dos grupos de saída presentes no resíduo organofosforado da molécula.^[1]
• 5-fluorouracilo, que atua como inibidor suicida da timidilato sintase durante a síntese de timina a partir de uridina. Esta reação é crucial para a proliferação celular, especialmente daquelas que proliferam rapidamente (como os tumores cancerígenos de crescimento rápido). Ao inibir esta etapa, as células morrem por morte por privação de timina porque não têm timina para criar mais ADN. É frequentemente utilizado em combinação com metotrexato, um potente inibidor da enzima dihidrofolato redutase.
• O⁶-Benzilguanina, um fármaco que provoca uma diminuição da O6-alquilguanina-DNA alquiltransferase devido à sua semelhança com uma lesão alvo da proteína de reparação do ADN.

O⁶-Benzilguanina, um fármaco que provoca uma diminuição da O6-alquilguanina-ADN alquiltransferase devido à sua semelhança com uma lesão alvo da proteína de reparação do ADN. *O exemestano, um medicamento utilizado no tratamento do cancro da mama, é um inibidor da enzima aromatase.

• A selexilina^[2] que é chamado de inativador suicida.
• Vigabatrina, um anticonvulsivante, é um inibidor suicida da GABA-T.

Os inibidores suicidas são utilizados no chamado "desenho de fármacos racional", onde o objetivo é criar um novo substrato, baseado em mecanismos e substratos já conhecidos. O principal objetivo desta estratégia é criar substratos que não sejam reativos até estarem dentro do sítio ativo da enzima e, ao mesmo tempo, sejam altamente específicos. Os fármacos baseados neste procedimento têm a vantagem de apresentarem poucos efeitos secundários.^[3]

Referências