Galactose-1-fosfato uridililtransferase

Para o tecido linfoide associado ao intestino ver GALT.

Galactose-1-fosfato uridililtransferase
Dímero da galactose-1-fosfato uridiltransferase de Escherichia coli.

A galactose-1-fosfato uridiltransferase (GALT) (EC 2.7.7.12) é uma enzima responsável por converter a galactose ingerida em glicose.^[1]

A GALT catalisa a segunda etapa da rota de Leloir do metabolismo da galactose.

UDP-glicose + galactose 1-fosfato ${\displaystyle \rightleftharpoons }$ glicose 1-fosfato + UDP-galactose

O enzima está codificado no gene GALT do cromossomo 9,^[2] e a sua expressão é controlada pelo gene FOX3. A ausência deste enzima origina nos humanos a doença galactosemia que pode ser mortal nos neonatos se não se elimina da dieta a lactose (dissacarídeo que contém galactose). A fisiopatologia da galactosemia não foi ainda definida claramente.^[1]

A galactose-1-fosfato uridiltransferase (GALT) catalisa a segunda reação da rota de Leloir do metabolismo da galactose por meio de uma cinética enzimática de duplo deslocamento.^[4] Isto significa que a reação líquida consiste em dois reagentes e dois produtos, e procede por meio do seguinte mecanismo: O enzima reage com um substrato para gerar um produto e o enzima modificado, o qual posteriormente reage com o segundo substrato para formar o segundo produto, regenerando-se o enzima original.^[5] No caso da GALT, o resíduo His-166 atua como um nucleófilo potente para facilitar a transferência de um nucleótido entre UDP-hexoses e hexoses-1-fosfato.^[6]

1. UDP-glicose + Enzima-His Glicose 1-fosfato + Enzima-His-UMP
2. Galactose 1-fosfato + Enzima-His-UMP UDP-galactose + Enzima-His^[6]

A GALT necessita de um ião ferro e um ião zinco por subunidade.^[7]

A GALT é um homodímero.^[7] A estrutura tridimensional por cristalografia de raios X a uma resolução de 1,8 ángstroms da galactose-1-fosfato uridiltransferase foi obtida por Wedekind, Frey e Rayment, e a sua análise estrutural encontrou os aminoácidos chave essenciais para a função da GALT.^[6] Os aminoácidos importantes encontrados por Wedekind et al. (Leu-4, Phe-75, Asn-77, Asp-78, Phe-79 e Val-108) são concordantes com os resíduos que foram implicados em experimentos de mutações pontuais e em rastreio clínico na galactosemia humana.^[6][8]

A deficiência em galactose-1-fosfato uridiltransferase causa a galactosemia clássica. A galactosemia é uma doença da infância de natureza hereditária.^[9] Os traços autossómicos recessivos afetam aproximadamente 1 em cada 40.000-60.000 nascidos. A galactosemia clássica (G/G) é causada por uma deficiência na atividade da GALT, enquanto que a forma mais comum, Duarte/Clássica (D/G), se produz pela atenuação da atividade da GALT.^[10] Os sintomas incluem problemas ováricos, dispraxia (dificuldade para falar correta e consistentemente)^[11] e déficits neurológicos.^[10] Uma única mutação nalguns aminoácidos pode produzir atenuação ou deficiência da atividade da GALT.^[12] Por exemplo, uma mutação simples de A a G no éxon 6 do gene GALT muda o Glu-188 por Arg, e uma mutação de A a G no éxon 10 muda a Asn-314 por Asp.^[10] Estas duas mutações também adicionam novos sítios de corte para as enzimas de restrição.^[10] O rastreio clínico praticamente eliminou a morte neonatal pela galactosemia clássica, mas a doença, devido ao papel da GALT no metabolismo da conversão da galactose ingerida em glicose, pode ser mortal.^[9][13] Contudo, as pessoas afetadas pela galactosemia podem viver de forma relativamente normal evitando os produtos que contêm leite e qualquer alimento que contenha galactose, ainda que haja um risco potencial para problemas no desenvolvimento neurológico, ou outras complicações, mesmo naqueles indivíduos que evitem a galactose.^[14]

Referências