Fator de crescimento fibroblástico 21

FGF21
Estruturas disponíveis
PDBPesquisa Human UniProt: PDBe RCSB
Identificadores
Nomes alternativosFGF21
IDs externosOMIM: 609436 HomoloGene: 10428 GeneCards: FGF21
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Fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF-21) é uma proteína encontrada em humanos e outros mamíferos que é codificada pelo gene FGF21.[2][3] Esta proteína é um membro da família do fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e de sua subfamília endócrina, juntamente com o FGF23 e o FGF15/19. O FGF21 é o principal agonista endógeno do receptor de FGF21, que é composto pelo receptor de FGF [en] (FGFR) e pelo correceptor β-Klotho [en].[4]

Os membros da família FGF são mitógenos de amplo espectro importantes para as atividades de sobrevivência. Os FGFs estão envolvidos em processos biológicos por todo o corpo, incluindo desenvolvimento embrionário, crescimento celular, morfogênese, reparo tecidual, crescimento de tumores e invasão.[3] Os FGFs atuam através de uma família de quatro receptores de FGF. A ligação é complexa e requer tanto a interação da molécula de FGF com um receptor de FGF quanto a ligação à heparina através de um domínio de ligação à heparina. Os FGFs endócrinos carecem de um domínio de ligação à heparina e, portanto, podem ser liberados na circulação.

O FGF21 é uma hepatocina [en], um hormônio secretado principalmente pelo fígado, conforme demonstrado pelo laboratório Potthoff.[5][6] Entre outras atividades, o FGF21 regula a ingestão de açúcar simples e as preferências por alimentos doces via sinalização através de receptores de FGF21 no hipotálamo e correlaciona-se com a neurotransmissão de dopamina reduzida dentro do núcleo accumbens.[7][8][9] O laboratório Potthoff acompanhou a descoberta e posteriormente revelou que a sinalização do FGF21 para o hipotálamo ventromedial suprime a ingestão de açúcar ao aumentar a atividade de neurônios excitados por glicose e inibidos por glicose em resposta a níveis altos, mas não baixos, de glicose.[10] O laboratório Potthoff também foi o primeiro a demonstrar que o FGF21 tem ações diretas nos tecidos adiposos, onde pode aumentar a sensibilidade aguda à insulina e a captação de glicose.[11][6] Inicialmente considerado um hormônio da inanição, o FGF21 é agora descrito como "um mediador endócrino da resposta de estresse intracelular a várias manipulações nutricionais, incluindo excesso de açúcares e álcool, déficits calóricos, dieta cetogênica e restrição de aminoácidos".[12]

Um polimorfismo de nucleotídeo único do gene FGF21 – a variante FGF21 rs838133 (frequência de 44,7%) – foi identificado como um mecanismo genético responsável pelo fenótipo comportamental de vontade de comer doces, uma característica associada a desejos por doces e alto consumo de açúcar, tanto em humanos quanto em ratos.[13][14][15]

Regulação

Mecanismos para a regulação do metabolismo mediada pelo FGF21 em tecidos adiposos e não adiposos

O FGF21 possui múltiplos locais de ação tanto no cérebro, onde atua restringindo a ingestão de doces e álcool, quanto na periferia, onde atua aumentando o gasto energético e a temperatura corporal. Inicialmente, o FGF21 era considerado um hormônio da inanição.[6] A indução do FGF21 é denominada paradoxal porque o FGF21 é induzido tanto por sinais de jejum (PPARα e glucagon) quanto por sinais de alimentação (glicose e xilitol). Isso sugere que o FGF21 está envolvido na adaptação a múltiplos estados de crise nutricional, incluindo tanto a inanição quanto a superalimentação.[6] O FGF21 é agora descrito como um "sensibilizador mestre", modulando sinais hormonais específicos para regular o metabolismo e restabelecer a homeostase de energia e nutrientes.[6] Um mecanismo proposto para resolver paradoxos da indução de FGF21 no fígado é que o glicerol-3-fosfato ativa a proteína de ligação ao elemento de resposta a carboidratos [en], o que pode explicar a indução via perda de peso, exercício, dieta cetogênica e inanição (via glicerol quinase), doença mitocondrial, interrupção do transporte de NADH e etanol (via glicerol-3-fosfato desidrogenase), e por excesso de carboidratos simples, incluindo frutose.[16]

O FGF21 é expresso em numerosos tecidos, incluindo fígado, tecido adiposo marrom (BAT), tecido adiposo branco (WAT) e pâncreas. Os níveis circulantes de FGF21 derivam principalmente do fígado, tanto em ratos quanto em humanos.[6] Os níveis de FGF21 nos tecidos tendem a ser basalmente baixos e a expressão pode ser induzida por muitos sinais diferentes de estresse nutricional e celular. A resposta varia de acordo com o tecido e o contexto nutricional.[6][4] A regulação transcricional é crítica para a expressão de FGF21, mas a regulação do FGF21 circulante também depende de mecanismos para a secreção e transporte de FGF21.[17]

Vários mecanismos de sinalização para o FGF21 hepático foram descritos.[6][18] Dois dos principais fatores de transcrição são o receptor ativado por proliferador de peroxissoma alfa [en] (PPARα) e a proteína de ligação ao elemento de resposta a carboidratos [en] (ChREBP).[6][19][20] Além disso, o β-Klotho [en][21] é vital para a ativação do FGFR, atuando como um correceptor para a ligação do FGF21.[22][23] A regulação da expressão de FGF21 no fígado também é mediada por fatores de transcrição como ATF4 [en] e NRF [en].[6][19][20]

A via metabólica do FGF21 responde a sinais do tecido adiposo, fígado e mitocôndrias. O FGF21 hepatogênico é liberado na corrente sanguínea e pode atravessar a barreira hematoencefálica. No sistema nervoso central (SNC), o FGF21 interage com seu complexo receptor, que contém tanto o receptor do fator de crescimento de fibroblastos (por exemplo, FGFR1) quanto o correceptor (β-Klotho). O complexo receptor de FGF21 é encontrado em regiões cerebrais como o hipotálamo e o rombencéfalo. O fator de transcrição PPARα media a secreção de FGF21 no fígado em resposta ao jejum e a dietas ricas em gordura. O PPARα é também um intermediário na regulação a montante do FGF21. O fator de transcrição ChREBP pode estimular a expressão de FGF21 hepatogênico sob condições como alta ingestão de carboidratos. O mRNA do FGF21 é supra-regulado sob condições de desnutrição proteica.[17]

Dessa forma, sinais são transmitidos dos tecidos periféricos para o cérebro, onde atuam de várias maneiras para influenciar a regulação do metabolismo e o balanço energético.[17] As principais funções do FGF21 na regulação da homeostase de nutrientes e energia incluem o aumento da sensibilidade à insulina, aumentos no gasto energético e perda de peso, diminuições nos triglicerídeos hepáticos e regulação das preferências de macronutrientes.[6] O FGF21 derivado do fígado tem sido estudado sob condições nutricionais, incluindo jejum, dieta cetogênica, restrição proteica, dieta rica em carboidratos e consumo de álcool.[6][18][19][20]

Referências

  1. ↑ «Human PubMed Reference:» 
  2. ↑ Nishimura T, Nakatake Y, Konishi M, Itoh N (junho de 2000). «Identification of a novel FGF, FGF-21, preferentially expressed in the liver». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression. 1492 (1): 203–206. PMID 10858549. doi:10.1016/S0167-4781(00)00067-1 
  3. ↑ a b «Entrez Gene: FGF21 fibroblast growth factor 21» 
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Ligações externas

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