Factor inibidor da leucemia

O factor inibidor da leucemia ou LIF (pelas suas siglas em inglês de leukemia inhibitory factor) é uma citocina da classe da interleucina 6 que afecta o crescimento celular ao inibir a diferenciação celular. Quando os níveis de LIF baixam, as células diferenciam-se. Em humanos, está codificado no gene LIF do cromossoma 22.

Função

O nome de factor inibidor da leucemia deriva da sua capacidade de induzir a diferenciação celular terminal das células leucémicas mieloides, o que impede que continuem a crescer. Outras propriedades atribuídas a esta citocina são: promoção do crescimento e diferenciação celulares de diferentes tipos de células-alvo, influência no metabolismo ósseo, caquexia, desenvolvimento neural, embriogénese e inflamação. O LIF regulado por p53 facilita a implantação no modelo de ratos e possivelmente em humanos.[1] Sugeriu-se que o LIF humano recombinante poderia ajudar a melhorar a taxa de implantação em mulheres com infertilidade inexplicada.[2]

Ligação/activação

O LIF liga-se a um receptor específico para LIF (LIFR-α), que forma um heterodímero com uma subunidade proteica específica comum a todos os membros dessa família de receptores, chamada subunidade transdutora de sinais GP130. Isto causa a activação das cascatas de JAK/STAT (cinase Janus/transdutor de sinais e activador da transcrição) e de MAPK (proteína cinase activada por mitógeno).[3]

Expressão

O LIF expressa-se normalmente nas glândulas uterinas e no trofoectoderme do embrião em desenvolvimento, e o seu receptor LIFR expressa-se na massa celular interna (embrioblasto). O LIF recombinante originado em plantas é produzido pela companhia InVitria.[4][5][6]

Uso no cultivo de células estaminais

O LIF costuma ser adicionado a meios de cultivo de células estaminais como alternativa ao cultivo com células alimentadoras (feeder cells), devido à limitação que apresentam as células alimentadoras ao produzir LIF apenas na sua superfície. As células alimentadoras que carecem do gene LIF não servem de suporte para as células estaminais.[7] O LIF promove a autorrenovação ao recrutar o transdutor de sinais e activador da transcrição 3 (Stat3). O Stat3 é recrutado no receptor de LIF activado e fosforilado pela cinase Janus. Assinalou-se que o LIF e o Stat3 não são suficientes para inibir a diferenciação de células estaminais, já que as células se diferenciam após a retirada do soro. Durante a fase de reversibilidade da diferenciação a partir de pluripotência virgem, é possível reverter as células para que adquiram de novo a pluripotência virgem por meio da adição de LIF.[8] A eliminação do LIF empurra as células estaminais para a diferenciação, embora a manipulação genética de células estaminais embrionárias permita um crescimento independente de LIF, com a sobre-expressão do gene proteína homeobox NANOG.

O LIF é adicionado habitualmente ao meio de cultivo de células estaminais para reduzir a diferenciação espontânea.[9][10]

Referências

  1. ↑ Hu W, Feng Z, Teresky AK, Levine AJ (novembro de 2007). «p53 regulates maternal reproduction through LIF». Nature. 450 (7170): 721–4. Bibcode:2007Natur.450..721H. PMID 18046411. doi:10.1038/nature05993 
  2. ↑ Aghajanova L (dezembro de 2004). «Leukemia inhibitory factor and human embryo implantation». Annals of the New York Academy of Sciences. 1034 (1): 176–83. Bibcode:2004NYASA1034..176A. PMID 15731310. doi:10.1196/annals.1335.020 
  3. ↑ Hatakeyama S. Ubiquitin-mediated regulation of JAK-STAT signaling in embryonic stem cells. JAKSTAT. 2012 Jul 1;1(3):168-75. doi: 10.4161/jkst.21560. PubMed; PMCID: PMC3670240.
  4. ↑ Leukemia Inhibitory Factor InVitria
  5. ↑ Nichols, J., Davidson, D., Taga, T., Yoshida, K., Chambers, I., & Smith, A. (1996). Complementary tissue-specific expression of LIF and LIF-receptor mRNAs in early mouse embryogenesis. Mechanisms of development, 57(2), 123–131. https://doi.org/10.1016/0925-4773(96)00531-x PubMed
  6. ↑ Fry R. C. (1992). The effect of leukaemia inhibitory factor (LIF) on embryogenesis. Reproduction, fertility, and development, 4(4), 449–458. https://doi.org/10.1071/rd9920449 PubMed
  7. ↑ Stewart CL, Kaspar P, Brunet LJ, Bhatt H, Gadi I, Köntgen F, Abbondanzo SJ (setembro de 1992). «Blastocyst implantation depends on maternal expression of leukaemia inhibitory factor». Nature. 359 (6390): 76–9. Bibcode:1992Natur.359...76S. PMID 1522892. doi:10.1038/359076a0 
  8. ↑ Martello G, Smith A (2014). «The nature of embryonic stem cells». Annual Review of Cell and Developmental Biology. 30: 647–75. PMID 25288119. doi:10.1146/annurev-cellbio-100913-013116 
  9. ↑ Kawahara Y, Manabe T, Matsumoto M, Kajiume T, Matsumoto M, Yuge L (julho de 2009). Zwaka T, ed. «LIF-free embryonic stem cell culture in simulated microgravity». PLOS ONE. 4 (7): e6343. Bibcode:2009PLoSO...4.6343K. PMC 2710515Acessível livremente. PMID 19626124. doi:10.1371/journal.pone.0006343 
  10. ↑ «CGS: PTO Finds Stem Cell Patent Anticipated, Obvious in Light of 'Significant Guideposts'». Cópia arquivada em 4 de outubro de 2011 

Bibliografía

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