46,XX/46,XY

A causa da condição explica-se pela agregação, na concepção ou no útero, de dois zigotos ou blastocisto distintos (um com o cariótipo 46,XX e outro com 46,XY) formando um único embrião,^[4] que resulta no desenvolvimento de um único indivíduo com duas linhas celulares distintas, em vez de dois indivíduos que seriam gémeos fraternos.

Nos humanos, o dimorfismo sexual é uma consequência do sistema de determinação sexual XY. Na diferenciação sexual pré-natal típica, os embriões machos e fêmeas são anatomicamente idênticos até às 7 semanas de gestação, quando a presença ou ausência do gene SRY no cromossoma Y faz com que o tecido gonadal indeterminado sofra diferenciação e eventualmente se torne um par de testículos ou ovários, respetivamente.^[4] As células nos testículos em desenvolvimento produzem a hormona antimülleriana, provocando a regressão dos ductos müllerianos.^[5] Uma vez que os indivíduos 46,XX/46,XY expressam parcialmente o gene SRY, o processo normal pelo qual um embrião se desenvolve num fenotípico masculino ou feminino pode ser significativamente afetado, causando variações que afetarão as gónadas, o trato reprodutivo e os genitais.^[6] Apesar disso, foram registados na literatura médica casos de diferenciação sexual completamente normal em indivíduos 46,XX/46,XY.^[7][8][9] O quimerismo 46,XX/46,XY pode ser identificado durante a conceção através de rastreio pré-natal ou na primeira infância através de testes genéticos e observação direta.^[10]

46,XX/46,XY é um exemplo de quimerismo tetragamético porque requer quatro gâmetas: dois espermatozóides e dois óvulo. Geralmente é explicado da seguinte forma:

• Surge durante a combinação na conceção de dois óvulos fertilizados (zigotos. Os dois óvulos da mãe foram fertilizados por dois espermatozoides do pai. Um dos espermatozoides continha o cromossoma X; o outro continha um cromossoma Y. O resultado é a produção de um zigoto com um genótipo XY e outro zigoto com um genótipo XX. Em circunstâncias normais, os dois zigotos resultantes dariam origem a dois gémeos fraternos. No entanto, nos indivíduos 46,XX/46,XY, os dois zigotos fundiram-se logo após a fertilização e tornaram-se um único zigoto com dois tipos de células com diferentes combinações cromossómicas. Os zigotos fundem-se suficientemente cedo para que não haja risco de formação de gémeos siameses (siameses), mas sim de formação de um único indivíduo.^[11] Variações deste mecanismo são a fecundação de um óvulo e do seu primeiro ou segundo corpo polar por dois espermatozóides.^[12]

Estão envolvidos eventos meióticos ou mitóticos não disjunção. O indivíduo tem origem num único zigoto. O zigoto resultante da fecundação dá origem a duas linhagens celulares, resultando num genoma misto devido à presença de algumas células com cariótipo 46,XX e outras com cariótipo 46,XY. Quando se detecta que todos os cromossomas X são provenientes da mãe, isso sugere um caso de mosaicismo em vez de quimerismo.^[13][14]

Foram propostos dois mecanismos teóricos para o surgimento do mosaicismo 46,XX/46,XY:

• Na 2ª divisão meiótica, ocorre a não disjunção, dando origem a um oócito 24,XX (com mais um cromossoma X que o conjunto haploide). Este ovócito é depois fecundado por um espermatozóide 23,Y normal, dando origem a um zigoto 47,XXY. O zigoto divide-se então e, na primeira mitose, uma célula-filha perde um cromossoma X, criando a linhagem celular 46,XY, e a outra célula-filha perde o Y, criando a linhagem celular 46,XX. O embrião com estas duas linhagens celulares será um mosaico 46,XX/46,XY.^[13][14]
• No início da embriogénese de um embrião 46,XY, ocorre a não disjunção mitótica simultânea dos cromossomas X e Y, gerando uma linhagem celular 46,XX e uma 46,XY, enquanto a linhagem X nula perece.^[13][14]

A condição quimérica ou em mosaico 46,XX/46,XY está associada a um amplo espectro de apresentações físicas, com casos que variam desde um fenótipo masculino ou feminino completamente normal^[7][8][9] até alguns casos de síndrome ovotesticular (uma ou ambas as gónadas contêm tecido testicular e ovárico). Devido a esta variação, o teste genético é a única forma de fazer um diagnóstico fiável.^{[15][16][17][6]}

A existência de um caso de 46,XX/46,XY é possível se houver observação direta de uma ou mais das seguintes características:

1. Falo pequeno com um tamanho intermédio entre um clitóris e um pénis.^[6]
2. Abertura urogenital incompletamente fechada (vagina rasa).^[6]
3. Abertura uretral anormal no períneo.^[6]

Não foram relatados casos de ambos os tipos de gónadas totalmente funcionais na mesma pessoa; o tecido funcional é geralmente o tecido ovárico.^[10] Uma mistura de características masculinas e femininas pode aparecer na puberdade. Alguns indivíduos desenvolverão características secundárias, como a formação de seios (ginecomastia) durante a puberdade em fenótipos masculinos, enquanto outros podem apresentar um engrossamento da voz e o desenvolvimento de pelos secundários.^[10]

A segmentação da pele (áreas distintas da pele) também foi observada. No entanto, esta característica não é exclusiva do quimerismo ou do mosaicismo 46,XX/46,XY, pois também foi observada noutros tipos de quimerismo.^[6]

As pessoas com esta condição não apresentam problemas cognitivos.^[4]