Tolerância periférica

Em imunologia, tolerância periférica é o segundo ramo da tolerância imunológica, após a tolerância central. Ela ocorre na periferia imune (depois que as células T e B saem dos órgãos linfoides primários). Seu principal objetivo é garantir que células T e B autorreativas que escaparam da tolerância central não causem doença autoimune.^[1] A tolerância periférica também pode servir para prevenir uma resposta imune a antígenos alimentares inofensivos e alérgenos.^[2] Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi foram agraciados com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2025 "por suas descobertas sobre a tolerância imune periférica".^[3]

Células autorreativas estão sujeitas à deleção clonal ou desvio clonal. Ambos os processos de tolerância periférica controlam a presença e produção de células imunes autorreativas.^[4] A deleção de células T autorreativas no timo é apenas 60–70% eficiente, e o repertório de células T naive contém uma porção significativa de células T autorreativas de baixa avidez. Essas células podem desencadear uma resposta autoimune, e existem vários mecanismos de tolerância periférica para prevenir sua ativação.^[5] Mecanismos antígeno-específicos de tolerância periférica incluem persistência da célula T em quiescência, ignorância do antígeno e inativação direta de células T efetoras por deleção clonal, conversão em células T reguladoras (Tregs) ou indução de anergia.^[6][5] Tregs, que também são geradas durante o desenvolvimento de células T no timo, suprimem ainda mais as funções efetoras de linfócitos convencionais na periferia.^[7] Células dendríticas (DCs) participam da seleção negativa de células T autorreativas no timo, mas também medeiam a tolerância imune periférica através de vários mecanismos.^[8]

A dependência de um antígeno específico na tolerância central ou periférica é determinada por sua abundância no organismo.^[9] Células B têm uma probabilidade menor de expressarem marcadores de superfície celular que representem a ameaça de causar um ataque autoimune.^[10] A tolerância periférica das células B é amplamente mediada pela dependência das células B na ajuda de células T; no entanto, a tolerância periférica de células B é muito menos estudada.

Tregs são as mediadoras centrais da supressão imune, e desempenham um papel fundamental na manutenção da tolerância periférica. O regulador mestre do fenótipo e função das Treg é o Foxp3. Tregs naturais (nTregs) são geradas no timo durante a seleção negativa. O TCR das nTregs mostra alta afinidade por peptídeos próprios. Tregs induzidas (iTreg) se desenvolvem a partir de células T auxiliares naive convencionais após o reconhecimento do antígeno na presença de TGF-β e IL-2. iTregs são enriquecidas no intestino para estabelecer tolerância à microbiota comensal e antígenos alimentares inofensivos.^[11] Independentemente de sua origem, uma vez presentes, as Tregs usam vários mecanismos diferentes para suprimir reações autoimunes. Estes incluem depleção de IL-2 do ambiente, secreção de citocinas anti-inflamatórias IL-10, TGF-β e IL-35^[12], e indução de apoptose de células efetoras. CTLA-4 é uma molécula de superfície presente nas Tregs que pode prevenir a coestimulação mediada por CD28 de células T após o reconhecimento do antígeno pelo TCR.^[7]

Células dendríticas (DCs) são uma população celular importante responsável pela iniciação da resposta imune adaptativa. Elas apresentam pequenos peptídeos no MHCII, que são reconhecidos por TCR específicos. Após o encontro com um antígeno com padrões de reconhecimento de perigo ou padrão molecular associado a patógenos, as DCs iniciam a secreção de citocinas pró-inflamatórias, expressam moléculas coestimulatórias CD80 e CD86 e migram para os linfonodos para ativar células T naive.^[1] No entanto, DCs imaturas (iDCs) são capazes de induzir tolerância tanto de CD4 quanto de CD8. O potencial imunogênico das iDCs é fraco, devido à baixa expressão de moléculas coestimulatórias e um nível modesto de MHCII. iDCs realizam endocitose e fagocitose de antígenos estranhos e células apoptóticas, o que ocorre fisiologicamente em tecidos periféricos. iDCs carregadas com antígeno migram para os linfonodos, secretam IL-10, TGF-β e apresentam antígeno às células T naive sem coestimulação. Se a célula T reconhece o antígeno, ela é transformada em estado anérgico, depletada ou convertida em Treg.^[13] iDCs são indutoras de Treg mais potentes do que DCs residentes no linfonodo.^[8] BTLA é uma molécula crucial para a conversão de Treg mediada por DCs.^[14] DCs tolerogênicas expressam FasL e TRAIL para induzir diretamente apoptose de células T responsivas. Elas também produzem indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) para prevenir a proliferação de células T. Ácido retinoico é secretado para apoiar a diferenciação de iTreg também.^[15] No entanto, após a maturação (por exemplo, durante a infecção), as DCs perdem amplamente suas capacidades tolerogênicas.^[13]

Além das células dendríticas, populações celulares adicionais foram identificadas como capazes de induzir tolerância de células T antígeno-específica. Estas são principalmente membros das células estromais de linfonodo (LNSCs). LNSCs são geralmente divididas em várias subpopulações com base na expressão dos marcadores de superfície gp38 (PDPN) e CD31.^[16] Entre essas, apenas células reticulares fibrobásticas e células endoteliais linfáticas (LECs) mostraram desempenhar um papel na tolerância periférica. Ambas as populações são capazes de induzir tolerância de células T CD8 pela apresentação de antígenos endógenos em moléculas de MHCI.^[17][18] LNSCs não possuem expressão do regulador autoimune, e a produção de autoantígenos depende do fator de transcrição Deaf1. LECs expressam PD-L1 para engajar PD-1 em células T CD8 para restringir a autorreatividade.^[19] LNSCs podem direcionar a tolerância de células T CD4 pela apresentação de complexos peptídeo-MHCII, que adquiriram das DCs.^[20] Por outro lado, LECs podem servir como reservatório de autoantígenos e podem transportar autoantígenos para DCs para direcionar a apresentação de autopeptídeos-MHCII para células T CD4. Em linfonodos mesentéricos (mLN), LNSCs podem induzir Tregs diretamente pela secreção de TGF-β ou indiretamente pela impressão de DCs residentes em mLN.^[19]

Embora a maioria dos clones de células T autorreativas sejam deletados no timo pelos mecanismos de tolerância central, células T autorreativas de baixa afinidade continuamente escapam para a periferia imune.^[9] Portanto, existem mecanismos adicionais para prevenir respostas de células T autorreativas e desenfreadas.

Quando as células T naive saem do timo, elas estão em estado de quiescência. Isso significa que estão no estágio não proliferativo, G0 do ciclo celular e têm baixas atividades metabólicas, transcricionais e traducionais, mas ainda retêm a capacidade de entrar no ciclo celular.^[21] A quiescência pode prevenir a ativação de células T naive após sinalização tônica, o que significa que as células T podem ser constitutivamente ativadas quando não estão na presença de um ligante.^[22] Após a exposição ao antígeno e coestimulação, as células T naive iniciam o processo chamado saída da quiescência, que resulta em proliferação e diferenciação efetora.^[23]

Células naive devem entrar e sair de um estado de quiescência no momento adequado em seu ciclo de vida. Se as células T saem da quiescência prematuramente, há uma falta de tolerância a células potencialmente autorreativas. As células T dependem de reguladores negativos para mantê-las em estado de quiescência até que estejam prontas para sair; a regulação negativa de reguladores negativos aumenta a ativação de células T. Ativação prematura e excessiva de células T pode levar a respostas prejudiciais subsequentes e possivelmente desencadear uma resposta autoimune.^[24]

À medida que as células saem de um estado de quiescência, elas regularão positivamente enzimas que são responsáveis pela produção de vias essenciais (ácidos nucleicos, proteínas, carboidratos, etc.).^[24] Neste estágio, a célula T entrará no ciclo celular e continuará metabolicamente ativa.

Quando células T autorreativas escapam da deleção tímica, elas podem entrar em estado de ignorância.^[25] Células T autorreativas podem falhar em iniciar resposta imune após o reconhecimento de autoantígeno. Essas células T não são classificadas como membros disfuncionais da resposta imune; ao contrário, são células naive sem experiência antigênica que permanecerão em circulação.^[26] Essas células retêm a capacidade de serem ativadas se na presença dos estímulos corretos.

A ignorância pode ser vista em situações onde não há concentração alta o suficiente de antígeno para desencadear ativação. O mecanismo intrínseco de ignorância é quando a afinidade do TCR ao antígeno é muito baixa para provocar ativação de células T. Há também um mecanismo extrínseco. Antígenos, que estão presentes em números geralmente baixos, não podem estimular células T suficientemente.^[1] Adicionalmente, existem barreiras anatômicas que proíbem a ativação dessas células T. Esses mecanismos especializados que garantem ignorância pelo sistema imune se desenvolveram nos chamados órgãos com privilégio imunológico.^[6]

Células T podem superar a ignorância através de um sinal suficiente de moléculas sinalizadoras (citocinas, infecção, estímulos inflamatórios, etc.) e induzir uma resposta autoimune.^[26] No contexto inflamatório, células T podem sobrepor a ignorância e induzir doença autoimune.^[5]

Anergia é um estado de não responsividade funcional induzido após o reconhecimento de autoantígeno.^[27] Células T podem tornar-se não responsivas a antígenos apresentados se a célula T engaja uma molécula de MHC em uma célula apresentadora de antígeno (sinal 1) sem o engajamento de moléculas coestimulatórias (sinal 2). Moléculas coestimulatórias são reguladas positivamente por citocinas (sinal 3) no contexto de inflamação aguda. Sem citocinas pró-inflamatórias, moléculas coestimulatórias não serão expressas na superfície da célula apresentadora de antígeno, e assim a anergia resultará se houver uma interação MHC-TCR entre a célula T e a APC.^[6] A estimulação do TCR leva à translocação do NFAT para o núcleo. Na ausência de coestimulação, não há sinalização de MAPK nas células T e a translocação do fator de transcrição AP-1 para o núcleo é prejudicada. Esse desequilíbrio de fatores de transcrição nas células T resulta na expressão de vários genes envolvidos na formação de um estado anérgico.^[28] Células T anérgicas mostram programação epigenética duradoura que silencia a produção de citocinas efetoras. A anergia é reversível e as células T podem recuperar sua responsividade funcional na ausência do antígeno.^[5]

Antes da liberação na periferia, células T são submetidas à deleção tímica se provarem ter a capacidade de reagir com o próprio. A deleção periférica é o descarte de células T potencialmente autorreativas que escaparam da deleção tímica.^[29]

Após a resposta de células T ao antígeno deficiente em coestimulação, uma população menor de células T desenvolve anergia e uma grande proporção de células T é rapidamente perdida por apoptose. Essa morte celular pode ser mediada pelo membro pró-apoptótico intrínseco da família BIM. O equilíbrio entre BIM pró-apoptótico e o mediador antiapoptótico BCL-2 determina o destino final da célula T tolerizada.^[5] Existem também mecanismos extrínsecos de deleção mediados pela atividade citotóxica da interação Fas/FasL ou TRAIL/TRAILR.^[15] A morte celular pode ser mediada por métodos intrínsecos ou extrínsecos como mencionado. Na maioria dos casos, há uma regulação positiva de marcadores de morte ou a presença de proteínas Bcl-2, que são proteínas essenciais na facilitação da morte celular programada.^[29]

Órgãos imunoprivilegiados evoluíram mecanismos nos quais células de tecidos especializados e células imunes podem montar uma resposta apropriada sem perturbar o tecido especializado.^[30] Distúrbios imunopatogênicos não estão presentes em uma variedade de órgãos especializados como os olhos, órgãos reprodutivos e o sistema nervoso central. Essas áreas são protegidas por vários mecanismos: expressão de Fas-ligante liga-se ao Fas em linfócitos induzindo apoptose, citocinas anti-inflamatórias (incluindo TGF-beta e interleucina 10) e barreira sangue-tecido com junções de oclusão entre células endoteliais.

Tolerância dividida descreve como alguns antígenos podem desencadear uma resposta imune em um aspecto do sistema imune e o mesmo antígeno não poderia desencadear uma resposta em outro conjunto de células imunes. Como muitas vias da imunidade são interdependentes, elas não precisam todas ser tolerizadas. Por exemplo, células T tolerizadas não ativarão células B autorreativas. Sem essa ajuda das células T CD4, as células B não serão ativadas.^[1]