Teoria do envelhecimento por lesão do DNA

A teoria do envelhecimento por lesão do DNA propõe que o envelhecimento é uma consequência do acúmulo não reparado de danos ao DNA que ocorrem naturalmente. Dano, neste contexto, é uma alteração no DNA que apresenta uma estrutura anormal. Embora tanto o dano ao DNA mitocondrial quanto o nuclear possam contribuir para o envelhecimento, o DNA nuclear é o principal foco desta análise. O dano ao DNA nuclear pode contribuir para o envelhecimento indiretamente (aumentando a apoptose ou a senescência celular) ou diretamente (aumentando a disfunção celular).[1][2][3][4]

Diversos artigos de revisão demonstraram que a deficiência no reparo do DNA, permitindo maior acúmulo de danos ao DNA, causa envelhecimento precoce; e que o aumento do reparo do DNA facilita maior longevidade, por exemplo.[5][6] Modelos de camundongos com síndromes de reparo por excisão de nucleotídeos revelam uma correlação impressionante entre o grau de comprometimento de vias específicas de reparo do DNA e a gravidade do envelhecimento acelerado, sugerindo fortemente uma relação causal.[7] Estudos populacionais em humanos mostram que polimorfismos de nucleotídeo único em genes de reparo do DNA, causando a regulação positiva de sua expressão, correlacionam-se com o aumento da longevidade.[8] Lombard et al. compilaram uma longa lista de modelos mutacionais de camundongos com características patológicas de envelhecimento precoce, todos causados por diferentes defeitos no reparo do DNA.[9] Freitas e de Magalhães apresentaram uma revisão e avaliação abrangentes da teoria do dano ao DNA no envelhecimento, incluindo uma análise detalhada de muitas formas de evidência que ligam o dano ao DNA ao envelhecimento.[2] Como exemplo, descreveram um estudo que mostrou que centenários de 100 a 107 anos de idade apresentavam níveis mais elevados de duas enzimas de reparo do DNA, PARP1 e Ku70, do que idosos da população em geral, de 69 a 75 anos de idade.[10][2] A análise deles corroborou a hipótese de que um melhor reparo do DNA leva a uma maior expectativa de vida. No geral, concluíram que, embora a complexidade das respostas aos danos ao DNA ainda não seja totalmente compreendida, a ideia de que o acúmulo de danos ao DNA com a idade é a principal causa do envelhecimento continua sendo intuitiva e poderosa.[2]

Em humanos e outros mamíferos, o dano ao DNA ocorre frequentemente e os processos de reparo do DNA evoluíram para compensar.[11] Em estimativas feitas para camundongos, as lesões no DNA ocorrem em média de 25 a 115 vezes por minuto em cada célula, ou cerca de 36 mil a 160 mil por célula por dia.[12] Alguns danos ao DNA podem permanecer em qualquer célula, apesar da ação dos processos de reparo. O acúmulo de danos ao DNA não reparados é mais prevalente em certos tipos de células, particularmente em células não replicantes ou de replicação lenta, como células do cérebro, músculo cardíaco e esquelético.[13]

Aterosclerose

O fator de risco mais importante para problemas cardiovasculares é o envelhecimento cronológico. Vários grupos de pesquisa revisaram as evidências do papel fundamental do dano ao DNA no envelhecimento vascular.[14][15][16]

A placa aterosclerótica contém células musculares lisas vasculares, macrófagos e células endoteliais, e foi constatado que estas acumulam 8-oxoG, um tipo comum de dano oxidativo ao DNA.[17] As quebras de cadeia de DNA também aumentaram nas placas ateroscleróticas, ligando assim o dano ao DNA à formação da placa.[17]

A síndrome de Werner (SW), uma condição de envelhecimento precoce em humanos, é causada por um defeito genético em uma helicase RecQ que é empregada em vários processos de reparo do DNA. Pacientes com SW desenvolvem uma carga substancial de placas ateroscleróticas em suas artérias coronárias e aorta.[15]

Referências

  1. ↑ Best, BP (2009). «Nuclear DNA damage as a direct cause of aging» (PDF). Rejuvenation Research. 12 (3): 199–208. CiteSeerX 10.1.1.318.738Acessível livremente. PMID 19594328. doi:10.1089/rej.2009.0847. Consultado em 4 de agosto de 2009. Cópia arquivada (PDF) em 15 de novembro de 2017 
  2. ↑ a b c d Freitas AA, de Magalhães JP (2011). «A review and appraisal of the DNA damage theory of ageing». Mutation Research. 728 (1–2): 12–22. Bibcode:2011MRRMR.728...12F. PMID 21600302. doi:10.1016/j.mrrev.2011.05.001 
  3. ↑ Burhans WC, Weinberger M (2007). «DNA replication stress, genome instability and aging». Nucleic Acids Research. 35 (22): 7545–56. PMC 2190710Acessível livremente. PMID 18055498. doi:10.1093/nar/gkm1059 
  4. ↑ Ou HL, Schumacher B (2018). «DNA damage responses and p53 in the aging process». Blood. 131 (5): 488–495. PMC 6839964Acessível livremente. PMID 29141944. doi:10.1182/blood-2017-07-746396 
  5. ↑ Vijg, J. (2021). «From DNA damage to mutations: All roads lead to aging». Ageing Research Reviews. 68. PMC 10018438Acessível livremente. PMID 33711511. doi:10.1016/j.arr.2021.101316 
  6. ↑ Niedernhofer, L. J.; Gurkar, A. U.; Wang, Y.; Vijg, J.; Hoeijmakers JHJ; Robbins, P. D. (2018). «Nuclear Genomic Instability and Aging». Annual Review of Biochemistry. 87: 295–322. PMID 29925262. doi:10.1146/annurev-biochem-062917-012239Acessível livremente 
  7. ↑ Hoeijmakers JH (2009). «DNA damage, aging, and cancer». N. Engl. J. Med. 361 (15): 1475–85. PMID 19812404. doi:10.1056/NEJMra0804615. hdl:1765/17811Acessível livremente 
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  10. ↑ Chevanne M, Calia C, Zampieri M, Cecchinelli B, Caldini R, Monti D, Bucci L, Franceschi C, Caiafa P (2007). «Oxidative DNA damage repair and parp 1 and parp 2 expression in Epstein-Barr virus-immortalized B lymphocyte cells from young subjects, old subjects, and centenarians». Rejuvenation Res. 10 (2): 191–204. PMID 17518695. doi:10.1089/rej.2006.0514 
  11. ↑ Karanjawala ZE, Lieber MR (junho de 2004). «DNA damage and aging». Mech Ageing Dev. 125 (6): 405–16. PMID 15272504. doi:10.1016/j.mad.2004.04.003 
  12. ↑ Vilenchik, MM; Knudson, AG (maio de 2000). «Inverse radiation dose-rate effects on somatic and germ-line mutations and DNA damage rates». Proc Natl Acad Sci U S A. 97 (10): 5381–6. Bibcode:2000PNAS...97.5381V. PMC 25837Acessível livremente. PMID 10792040. doi:10.1073/pnas.090099497Acessível livremente 
  13. ↑ Holmes GE, Bernstein C, Bernstein H (setembro de 1992). «Oxidative and other DNA damages as the basis of aging: a review». Mutat Res. 275 (3–6): 305–15. PMID 1383772. doi:10.1016/0921-8734(92)90034-m 
  14. ↑ Wu H, Roks AJ (2014). «Genomic instability and vascular aging: a focus on nucleotide excision repair». Trends Cardiovasc. Med. 24 (2): 61–8. PMID 23953979. doi:10.1016/j.tcm.2013.06.005 
  15. ↑ a b Bautista-Niño PK, Portilla-Fernandez E, Vaughan DE, Danser AH, Roks AJ (2016). «DNA damage: a main determinant of vascular aging». Int J Mol Sci. 17 (5): 748. PMC 4881569Acessível livremente. PMID 27213333. doi:10.3390/ijms17050748Acessível livremente 
  16. ↑ Shah AV, Bennett MR (2017). «DNA damage-dependent mechanisms of ageing and disease in the macro- and microvasculature». Eur. J. Pharmacol. 816: 116–128. PMID 28347738. doi:10.1016/j.ejphar.2017.03.050 
  17. ↑ a b Uryga AK, Bennett MR (15 de abril de 2016). «Ageing induced vascular smooth muscle cell senescence in atherosclerosis». J Physiol. 594 (8): 2115–24. PMC 4933105Acessível livremente. PMID 26174609. doi:10.1113/JP270923 

Bibliografia

  • B. Alberts et al. Molecular biology of the cell (6th ed.). Garlland, 2014.
  • Freitas, A. A; J. P. de Magalhães. Review and appraisal of the DNA damage theory of ageing. Mutation Research 728 (2011) 12–22.
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