Latrunculina

As latrunculinas são uma família de produtos naturais e toxinas produzidas por certas esponjas, dos géneros Latrunculia e Negombata, do primeiro dos quais deriva o seu nome. Liga-se a monómeros de actina perto da fenda de ligação a nucleótidos com uma estequiometria de 1:1 e impede que a actina se polimerize. Administrada in vivo em experiências, este efeito resulta na distorção dos filamentos de actina do citoesqueleto, e permite a visualização das alterações correspondentes nos processos celulares. Esta propriedade é semelhante à da citocalasina, mas possui um intervalo de concentração eficaz mais estreito.[1] A latrunculina foi muito útil para a descoberta da regulação da distribuição da caderina e possui possíveis aplicações médicas.[2] A latrunculina A, um tipo de toxina, torna reversíveis alterações morfológicas nas células de mamíferos ao alterar a rede de actina.[3]

Latrunculina A:

Fórmula molecular: C22H31NO5S[4]
Peso molecular: 421,552 g/mol[4]

Alvos e funções

A gelsolina - latrunculina A causa o bloqueio das extremidades dos filamentos de actina, uma vez que se liga às extremidades "farpadas" (+), o que acelera a nucleação. Esta proteína regulada pelo cálcio também desempenha um papel na montagem e desmontagem dos cílios.[4]

Latrunculina B:

Fórmula molecular: C20H29NO5S[4]
Peso molecular: 395,514 g/mol

Alvos e funções

A actina - latrunculina B arma a estrutura das fibras de actina.

A proteína espira homóloga 2 é necessária para a divisão celular, transporte de vesículas no filamento de actina e é essencial para a formação do estrangulamento da célula durante a divisão celular[4].

História

A latrunculina é uma toxina produzida por esponjas. A esponja vermelha Latrunculia magnifica é uma esponxa abundante nos golfos de Aqaba e de Suez[5] no mar Vermelho, onde vive a profundidades de 6–30 metros.[6] A toxina foi descoberta por volta de 1970. Observou-se que as esponjas vermelhas Latrunculia magnifica nunca sofriam danos nem eram comidas pelos peixes, enquanto outras esponjas eram. Além disso, quando se esmagavam estas esponjas no mar, libertavam um líquido avermelhado. Os peixes que se encontravam perto fugiam imediatamente da zona onde se vertia o líquido. Estas foram as primeiras indicações de que estas esponjas produziam uma toxina. Posteriormente, esta hipótese confirmou-se ao esmagar a esponja num aquário com peixes, tendo estes mostrado uma perda de equilíbrio e hemorragias graves, morrendo em apenas 4–6 minutos.[6] Observaram-se efeitos semelhantes quando injetada em ratos. A latrunculina constitui 0,35 % do peso seco da esponja.[5] Existem duas formas principais da toxina, chamadas A e B. A latrunculina A está presente apenas nas esponjas do golfo de Suez, enquanto a latrunculina B é própria das esponjas do golfo de Aqaba.[5]

Estrutura

Atividade relativa dos análogos da latrunculina. A atividade distorcedora dos microfilamentos (a uma concentração efetiva de 10 μM). Símbolos: ± efeito fraco, + efeito significativo, ++ efeito forte, +++ efeito muito forte (menos de 20 % de células viáveis).

Existem vários isómeros da latrunculina: A, B, C, D, G, H, M, S e T. As estruturas mais comuns e importantes são as das latrunclinas A e B. As suas fórmulas são, respetivamente, C22H31NO5S e C20H29NO5S. O anel de macrolactona da parte superior que contém ligações duplas é uma característica estrutural das moléculas de latrunculina. A cadeia lateral contém uma aciltiazolidinona. Além destas formas que aparecem na natureza, os cientistas produziram formas sintéticas com diferentes intensidades de toxicidade. Na figura mostram-se algumas destas formas e a sua capacidade relativa de alterar a atividade dos microfilamentos. As formas semissintéticas que continham derivados N-alquilados eram inativas.[7]

Mecanismo de ação

As latrunculinas A e B afetam a polimerização da actina. A latrunculina liga-se aos monómeros de actina perto da fenda para a ligação a nucleótidos com uma estequiometria de 1:1 e impede a polimerização da actina.[1] Deste modo, os nucleótidos não podem dissociar-se da fenda para a ligação aos nucleótidos.[8] A evidência experimental mostra que a latrunculina A é biologicamente ativa no solvente DMSO, mas não em soluções aquosas, como demonstrado em culturas celulares e no tecido cerebral,[9] provavelmente devido à permeação celular.

Quando a formação de filamentos de actina é alterada devido à latrunculina, as toxinas Shiga da bactéria Escherichia coli têm maior probabilidade de se infiltrarem na monocamada do epitélio intestinal, o que pode aumentar o risco de doenças do trato gastrointestinal.[10]

Parece que os monómeros de actina têm maior afinidade para se ligarem à latrunculina A do que à latrunculina B.[11] Por outras palavras, a latrunculina A é uma toxina mais potente. A latrunculina B é inativada mais rapidamente do que a A.[12]

A prevenção da polimerização dos filamentos de actina causa alterações reversíveis na morfologia das células de mamíferos.[13] A latrunculina interfere com a estrutura do citoesqueleto em ratos.[14]

Após a exposição de fibroblastos L929 de rato à latrunculina B, estas células crescem mais, e as células renais PtK2 de Potorous (um marsupial) expostas produziam extensões ramificadas longas.[15] Estas extensões parecem ser acumulações de monómeros de actina.

Metabolismo

As células de leveduras na ausência das proteínas osh3 ou osh5 mostram hipersensibilidade à latrunculina B.[16] As proteínas osh são homólogas das enzimas geradas pelo gene OSBP dos mamíferos, o que indica que estas devem desempenhar uma função na toxicocinética das latrunculinas. As leveduras mutantes que são resistentes à latrunculina mostram uma mutação, D157E, que afeta a formação de uma ponte de hidrogénio com a latrunculina.[8] Outros mutantes de leveduras modificam o sítio de ligação, o que as torna resistentes à latrunculina.

Não foram realizadas investigações para compreender como funciona a biotransformação da latrunculina em células eucarióticas. No entanto, os investigadores sugerem que é a forma inalterada da latrunculina que causa efeitos tóxicos.[3]

Toxicidade

Como a latrunculina inibe a polimerização da actina e a capacidade contrátil da actomiosina, a exposição à latrunculina pode causar relaxamento celular, expansão dos tecidos de drenagem e diminuição da resistência ao fluxo de saída, por exemplo na rede trabecular.

Plantas

A latrunculina B causa marcadas reduções dependentes da dose na frequência de germinação do pólen e na velocidade de crescimento do tubo polínico.[17] Adicionar latrunculina B a soluções de actina F do pólen resulta na diminuição rápida na quantidade total de polímero, com um aumento da extensão da despolimerização com a concentração da toxina. A concentração da latrunculina B necessária para a inibição a metade do máximo da germinação do pólen é de 40 a 50 nM. Em contraste, a extensão do tubo polínico é muito mais sensível, necessitando apenas de 5 a 7 nM de LATB para a inibição a metade do máximo. A distorção da germinação e do crescimento do tubo polínico pela latrunculina B é parcialmente reversível a baixa concentração (<30 nM).[17]

Animais

Ao espremer a esponja Latrunculia magnifica num aquário com peixes, estes quase imediatamente experimentam agitação, seguida de hemorragia, perda de equilíbrio e morte em 4–6 minutos.[18] A latrunculina A foi utilizada como inibidor da reação acrossómica em experiências de laboratório com cobaias.[19]

Humanos

A latrunculina A induz a redução da contractilidade da actomiosina. Isto está associado à expansão porosa da rede trabecular sem evidências de que se reduza a expressão das proteínas da matriz extracelular estruturais ou a viabilidade celular.[20] A doses elevadas, a latrunculina pode induzir danos celulares agudos e morte celular programada ao ativar-se a via da caspase-3/7.[18]

Doses letais

Toxicidade

A toxicidade de uma substância é medida através de indicadores específicos que determinam a dosagem necessária para causar efeitos adversos ou o óbito em espécimes de teste.

  • TDLo (Menor dose tóxica publicada): Indica a menor dosagem documentada que introduziu efeitos tóxicos em humanos ou animais.
  • LD₅₀ (Dose letal média): Indica a dose necessária para matar 50% da população testada.
Dados Toxicológicos
Indicador Espécie Dose / Exposição
TDLo (Oral) Humanos 1,14 ml/kg (650 mg/kg)
LD₅₀ (Oral) Ratazana 7,06 mg/kg
LD₅₀ (Oral) Rato 3,45 g/kg (10,5 ml/kg)
LD₅₀ (Oral) Coelho 6,30 mg/kg
LC₅₀ (Inalação) Ratazana 5.900 mg/m³ (6h) / 20.000 ppm (10h)
LCLo (Inalação) Rato 29.300 ppm (7h)
TCLo (Inalação) Humanos 2.500 mg/m³ (20m) / 1.800 ppm (30m)
Irritação ocular Coelho 500 mg (24h)
Irritação cutânea Coelho 20 mg (24h)

Aplicações

Na natureza, as latrunculinas são utilizadas pelas próprias esponjas como mecanismos de defesa, e com esse mesmo propósito são sequestradas por nudibrânquios.[21] As latrunculinas são utilizadas em investigação básica e possuem possíveis aplicações médicas, uma vez que as latrunculinas e os seus derivados mostram atividades antiangiogénicas, antiproliferativas, antimicrobianas e antimetastáticas.[2]

Mecanismos de defesa

As esponjas, como muitos outros organismos sésseis, contêm muitos metabolitos secundários com propriedades tóxicas e a maioria deles, incluindo a latrunculina, desempenha um papel na defesa contra predadores, competidores e epibiontes.[22] Para as esponjas, a latrunculina é inócua. Como medida contra a autointoxicação, mantêm a latrunculina dentro de vacúolos rodeados de membrana, que também funcionam como vesículas secretoras e de armazenamento. Estes vacúolos carecem de actina e impedem que a latrunculina entre no citosol, onde danificaria a actina.[22] Após a sua produção nos coanócitos da esponja, a latrunculina é transportada pelos arqueócitos para as áreas vulneráveis da esponja onde se necessita de defesa, como em partes danificadas ou sítios em regeneração.[22]

Sequestro por nudibrânquios

As lesmas do mar do género Chromodoris sequestram como metabolitos defensivos diferentes tóxicos originados nas esponjas de que se alimentam, incluindo a latrunculina. Transferem seletivamente e armazenam latrunculina nos sítios do manto que estão mais expostos a um possível predador.[21] Pensa-se que o sistema digestivo dos nudibrânquios desempenha um importante papel na desintoxicação.[21] Em 2015, a descoberta de que cinco lesmas do mar estreitamente aparentadas do género Chromodoris usam latrunculina como defesa, indica que o tóxico poderá estar a ser utilizado como mimetismo mülleriano.[21]

Referências

  1. ↑ a b Braet F, De Zanger R, Jans D, Spector I, Wisse E (setembro de 1996). «Microfilament-disrupting agent latrunculin A induces and increased number of fenestrae in rat liver sinusoidal endothelial cells: comparison with cytochalasin B». Hepatology. 24 (3): 627–35. PMID 8781335. doi:10.1002/hep.510240327 
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  3. ↑ a b Coué M, Brenner SL, Spector I, Korn ED (março de 1987). «Inhibition of actin polymerization by latrunculin A». FEBS Letters. 213 (2): 316–8. Bibcode:1987FEBSL.213..316C. PMID 3556584. doi:10.1016/0014-5793(87)81513-2 
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