Descoberta de medicamentos

Nos campos da medicina, biotecnologia e farmacologia, a descoberta de medicamentos é o processo pelo qual novos medicamentos candidatos são descobertos.[1]

Historicamente, as drogas foram descobertas pela identificação do ingrediente ativo de remédios tradicionais ou por descoberta fortuita, como a penicilina. Mais recentemente, bibliotecas químicas de pequenas moléculas sintéticas, produtos naturais ou extratos foram rastreadas em células intactas ou organismos inteiros para identificar substâncias que tivessem um efeito terapêutico desejável em um processo conhecido como farmacologia clássica. Depois que o sequenciamento do genoma humano permitiu a clonagem rápida e a síntese de grandes quantidades de proteínas purificadas, tornou-se prática comum usar a triagem de alto rendimento de grandes bibliotecas de compostos contra alvos biológicos isolados que supostamente modificam a doença em um processo conhecido como reverso farmacologia. Acertos dessas telas são testados em células e, em seguida, em animais para eficácia.[2]

A descoberta de drogas modernas envolve a identificação de acertos de triagem,[3] química medicinal[4] e otimização desses acertos para aumentar a afinidade, seletividade (para reduzir o potencial de efeitos colaterais), eficácia/potência, estabilidade metabólica (para aumentar a meia-vida) e biodisponibilidade oral. Uma vez identificado um composto que atenda a todos esses requisitos, o processo de desenvolvimento de medicamentos pode continuar. Se for bem sucedido, os ensaios clínicos são desenvolvidos.[5]

A descoberta moderna de medicamentos é, portanto, geralmente um processo que exige muito capital e envolve grandes investimentos por parte de empresas da indústria farmacêutica, bem como de governos nacionais (que fornecem subsídios e garantias de empréstimo). Apesar dos avanços na tecnologia e na compreensão dos sistemas biológicos, a descoberta de medicamentos ainda é um processo longo, "caro, difícil e ineficiente", com baixa taxa de descoberta de novas terapias.[6] Em 2010, o custo de pesquisa e desenvolvimento de cada nova entidade molecular era de cerca de US$ 1,8 bilhões.[7] No século 21, a pesquisa básica de descoberta é financiada principalmente por governos e por organizações filantrópicas, enquanto o desenvolvimento em estágio final é financiado principalmente por empresas farmacêuticas ou capitalistas de risco.[8] Para serem autorizados a chegar ao mercado, os medicamentos devem passar por várias fases bem-sucedidas de ensaios clínicos e por um processo de aprovação de novos medicamentos, chamado de Novo Pedido de Medicamento nos Estados Unidos.

A descoberta de medicamentos que podem ser um sucesso comercial ou um sucesso em saúde pública envolve uma interação complexa entre investidores, indústria, academia, leis de patentes, exclusividade regulatória, marketing e a necessidade de equilibrar o sigilo com a comunicação.[9] Enquanto isso, para doenças cuja raridade significa que nenhum grande sucesso comercial ou efeito em saúde pública pode ser esperado, o processo de financiamento de medicamentos órfãos garante que as pessoas que sofrem dessas doenças possam ter alguma esperança de avanços farmacoterapêuticos.

História

A ideia de que o efeito de um medicamento no corpo humano é mediado por interações específicas da molécula do medicamento com macromoléculas biológicas (proteínas ou ácidos nucleicos na maioria dos casos) levou os cientistas à conclusão de que substâncias químicas individuais são necessárias para a atividade biológica do medicamento. Isto marcou o início da era moderna na farmacologia, à medida que produtos químicos puros, em vez de extratos brutos de plantas medicinais, tornaram-se os medicamentos padrão. Exemplos de compostos medicamentosos isolados de preparações brutas são a morfina, o agente ativo do ópio, e a digoxina, um estimulante cardíaco originário de Digitalis lanata. A química orgânica também levou à síntese de muitos dos produtos naturais isolados de fontes biológicas.

Historicamente, as substâncias, sejam elas extratos brutos ou produtos químicos purificados, eram avaliadas quanto à atividade biológica sem o conhecimento do alvo biológico. Somente após a identificação de uma substância ativa foi feito um esforço para identificar o alvo. Esta abordagem é conhecida como farmacologia clássica, farmacologia avançada[10] ou descoberta de medicamentos fenotípicos.[11]

Mais tarde, pequenas moléculas foram sintetizadas para atingir especificamente uma via fisiológica/patológica conhecida, evitando a triagem em massa de bancos de compostos armazenados. Isso levou a grande sucesso, como o trabalho de Gertrude Elion e George H. Hitchings sobre o metabolismo das purinas,[12][13] o trabalho de James Black[14] sobre betabloqueadores e cimetidina, e a descoberta das estatinas por Akira Endo.[15] Outro defensor da abordagem de desenvolvimento de análogos químicos de substâncias ativas conhecidas foi Sir David Jack da Allen and Hanbury's, mais tarde Glaxo, que foi o pioneiro do primeiro agonista beta2-adrenérgico seletivo inalado para asma, o primeiro esteróide inalado para asma, a ranitidina como sucessor do cimetidina e apoiou o desenvolvimento dos triptanos.[16]

Alvos

Um “alvo” é produzido na indústria farmacêutica.[8] Geralmente, o “alvo” é a estrutura celular ou molecular naturalmente existente envolvida na patologia de interesse onde o medicamento em desenvolvimento pretende atuar.[8] Contudo, a distinção entre uma meta “nova” e uma meta “estabelecida” pode ser feita sem uma compreensão completa do que é exatamente uma “meta”. Esta distinção é normalmente feita por empresas farmacêuticas envolvidas na descoberta e desenvolvimento de terapêuticas.[8] Numa estimativa de 2011, 435 produtos do genoma humano foram identificados como alvos terapêuticos de medicamentos aprovados pela FDA.[17]

Referências

  1. ↑ «The drug development process». US Food and Drug Administration. 4 de janeiro de 2018. Consultado em 18 de dezembro de 2019 
  2. ↑ «The drug development process: Step 1: Discovery and development». US Food and Drug Administration. 4 de janeiro de 2018. Consultado em 18 de dezembro de 2019 
  3. ↑ Helleboid S, Haug C, Lamottke K, et al. The Identification of Naturally Occurring Neoruscogenin as a Bioavailable, Potent, and High-Affinity Agonist of the Nuclear Receptor RORα (NR1F1). Journal of Biomolecular Screening. 2014;19(3):399–406. https://doi.org/10.1177/1087057113497095.
  4. ↑ Herrmann, A., Roesner, M., Werner, T. et al. Potent inhibition of HIV replication in primary human cells by novel synthetic polyketides inspired by Aureothin. Sci Rep 10, 1326 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-57843-9.
  5. ↑ «The drug development process: Step 3: Clinical research». US Food and Drug Administration. 4 de janeiro de 2018. Consultado em 18 de dezembro de 2019 
  6. ↑ «Identifying Cardiotoxic Compounds». Genetic Engineering & Biotechnology News. TechNote. 29. Mary Ann Liebert. 1 de maio de 2009. pp. 34–35. ISSN 1935-472X. OCLC 77706455. Consultado em 25 de julho de 2009. Arquivado do original em 21 de setembro de 2012 
  7. ↑ Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, Persinger CC, Munos BH, Lindborg SR, Schacht AL (março de 2010). «How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge». Nature Reviews. Drug Discovery. 9 (3): 203–14. PMID 20168317. doi:10.1038/nrd3078Acessível livremente 
  8. ↑ a b c d Current Model for Financing Drug Development: From Concept Through Approval. [S.l.]: Institute of Medicine (US), Forum on Drug Discovery, Development, and Translation, National Academies Press, Washington (DC). 2009 
  9. ↑ Warren J (abril de 2011). «Drug discovery: lessons from evolution». British Journal of Clinical Pharmacology. 71 (4): 497–503. PMC 3080636Acessível livremente. PMID 21395642. doi:10.1111/j.1365-2125.2010.03854.x 
  10. ↑ Takenaka T (setembro de 2001). «Classical vs reverse pharmacology in drug discovery». BJU International. 88 (Suppl 2): 7–10; discussion 49–50. PMID 11589663. doi:10.1111/j.1464-410X.2001.00112.xAcessível livremente 
  11. ↑ Lee JA, Uhlik MT, Moxham CM, Tomandl D, Sall DJ (maio de 2012). «Modern phenotypic drug discovery is a viable, neoclassic pharma strategy». Journal of Medicinal Chemistry. 55 (10): 4527–38. PMID 22409666. doi:10.1021/jm201649s 
  12. ↑ Elion GB (1993). «The quest for a cure». Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 33: 1–23. PMID 8494337. doi:10.1146/annurev.pa.33.040193.000245 
  13. ↑ Elion GB. «The purine path to chemotherapy. Nobel Lecture 1988.» 
  14. ↑ Black J. «Drugs from emasculated hormones: the principles of synoptic antagonism. Nobel Lecture 1988.». Consultado em 28 de fevereiro de 2014 
  15. ↑ Endo A. «The discovery of the statins and their development.». Consultado em 28 de fevereiro de 2014 
  16. ↑ Watts G (2012). «Obituary: Sir David Jack». The Lancet. 379 (9811): 116. doi:10.1016/S0140-6736(12)60053-1Acessível livremente 
  17. ↑ Rask-Andersen M, Almén MS, Schiöth HB (agosto de 2011). «Trends in the exploitation of novel drug targets». Nature Reviews. Drug Discovery. 10 (8): 579–90. PMID 21804595. doi:10.1038/nrd3478 
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