Colin Pittendrigh

Colin Stephenson Pittendrigh (13 de outubro de 1918 – 19 de março de 1996)^[1] foi um biólogo britânico que passou a maior parte de sua vida adulta nos Estados Unidos. Pittendrigh é considerado o "pai do relógio biológico" e fundou o campo moderno da cronobiologia juntamente com Jürgen Aschoff [en] e Erwin Bünning [en]. Ele é conhecido por suas descrições detalhadas das propriedades do relógio circadiano em Drosophila e em outras espécies, e por fornecer os primeiros modelos formais de como os ritmos circadianos se sincronizam com os ciclos locais de luz e escuridão.^[1]

Colin Pittendrigh nasceu em Whitley Bay, na costa de Northumberland (hoje Tyne and Wear), em 13 de outubro de 1918. Ele obteve seu primeiro diploma em botânica em 1940 pela Universidade de Durham, atual Universidade de Newcastle.^[2]

Pittendrigh era um adepto do imperativo de consciência e, por isso, durante a Segunda Guerra Mundial, foi designado para o serviço em tempo de guerra para tentar melhorar a produção de bananas e outras frutas que estavam sendo enviadas para o Reino Unido durante a guerra. Ele também trabalhou como biólogo para a Fundação Rockefeller e para o governo de Trindade para controlar a malária perto das bases militares locais. Ele estudou a epidemiologia da malária transmitida por mosquitos que se reproduziam em bromélias epífitas ("tanques" formados por folhas sobrepostas) no dossel da floresta e realizou observações precisas sobre a distribuição de bromélias dentro dos dosséis florestais e entre formações florestais contrastantes. Ele observou ritmos diários nos padrões de atividade dos mosquitos, notando, particularmente, que os horários de pico de atividade eram diferentes para diferentes espécies em diferentes níveis do dossel. Seu trabalho com os ritmos de picada desses mosquitos foi responsável pelo desenvolvimento de seu interesse pelos ritmos biológicos, o que mais tarde levou aos seus estudos experimentais sobre o ritmo de eclosão em Drosophila.^[3]

Pittendrigh casou-se com Margaret "Mikey" Dorothy Eitelbach durante a guerra. Logo depois, eles se mudaram para Trindade e viveram na floresta tropical, onde Pittendrigh trabalhou no controle da malária como parte do esforço de guerra.^[4] Ele retornou aos Estados Unidos em 1945. Margaret e Colin tiveram dois filhos, Robin Rourk, que vive em Louisville, Colorado, e Colin Jr., que vive em Bozeman. Pittendrigh teve um neto e uma neta.^[1] Pittendrigh era um ávido praticante de pesca com mosca e entusiasta da vida ao ar livre, e ele e sua esposa se aposentaram em Bozeman, Montana, devido ao amor pelas Montanhas Rochosas.^[1]

Após a guerra, Pittendrigh frequentou a Universidade Columbia para estudar para seu Ph.D. em biologia sob a orientação do geneticista evolutivo Theodosius Dobzhansky.^[5] Quando terminou em Columbia em 1947, ele se juntou ao corpo docente da Universidade de Princeton,^[1] como professor assistente de biologia, onde começou seu trabalho sobre ritmos circadianos. Enquanto estava em Princeton, ele obteve sua cidadania americana em 1950 e serviu como reitor de estudos de pós-graduação de 1965 a 1969.^[6][7] Pittendrigh também serviu em diversos conselhos científicos nacionais, incluindo o Comitê Consultivo Científico do Administrador da Administração Nacional de Aeronáutica e Espaço (NASA).^[6]

Em 1969, Pittendrigh deixou Princeton para se juntar ao corpo docente da Universidade Stanford, onde ajudou a fundar o programa em Biologia Humana e, mais tarde, tornou-se o diretor da Estação Marinha Hopkins [en].^[1] Enquanto servia como diretor da Estação Marinha Hopkins entre 1976-1984, Pittendrigh é creditado por ajudar a reconstruir o laboratório de biologia marinha de um século de Stanford, trazendo biologia molecular moderna, ecologia e biomecânica, e transformando a estação em uma instituição vigorosa e internacionalmente famosa.^[1]

Pittendrigh aposentou-se de Stanford em 1984 e mudou-se para Bozeman, Montana. Lá, ele continuou seus estudos sobre relógios biológicos, trabalhando com o corpo docente e ministrando palestras na Universidade Estadual de Montana – Bozeman.^[1]

Pittendrigh conheceu Jürgen Aschoff [en] em 1958, quando Aschoff fez sua primeira visita aos Estados Unidos. Pittendrigh estudou a taxa de eclosão de moscas-das-frutas, enquanto Aschoff estudava o ritmo circadiano contínuo de pássaros, mamíferos e humanos. Eles chegaram a duas conclusões diferentes sobre o modelo de entrainment, com Aschoff apoiando um conceito de entrainment paramétrico (entrainment gradual ao longo do dia) e Pittendrigh apoiando um conceito de entrainment não paramétrico (o entrainment é súbito e ocorre uma vez ao dia). Apesar de visões opostas, Aschoff e Pittendrigh permaneceram amigos próximos e tiveram uma troca intensa de notas e ideias durante toda a vida. Suas pesquisas foram descritas por Serge Daan como estando "sempre em harmonia, nunca em sincronia".^[8]

Durante a Segunda Guerra Mundial, Pittendrigh foi enviado a Trindade para ajudar no cultivo de vegetais para a campanha no norte da África e planejar métodos para ajudar a controlar a malária que assolava as tropas locais. Lá, ele fez descobertas importantes sobre os hábitos de reprodução dos mosquitos e sua necessidade de reservatórios de água em bromélias para procriar. Pittendrigh encontrou uma solução engenhosa para controlar a população de mosquitos. Como eles se reproduziam nos tanques de água que se acumulavam nessas plantas, a eliminação dos tanques destruía a população de mosquitos. Pulverizar uma solução de sulfato de cobre (CuSO₄) (não tóxica para humanos) nas bromélias as matava e destruía o ambiente de reprodução dos mosquitos. Além de sua pesquisa sobre a malária, os estudos de Pittendrigh sobre os ritmos de atividade diária dos mosquitos despertaram seu interesse pelos relógios biológicos, um assunto que ele passou a se dedicar inteiramente mais tarde em Princeton.^[9]

Pittendrigh foi influente no estabelecimento de muitos dos critérios fundamentais que um sistema biológico deve ter para ser considerado um relógio biológico. Seu trabalho estudando os ritmos de eclosão (o processo de um inseto emergindo de seu estágio de pupa) de Drosophila pseudoobscura^[8] demonstrou que: 1) os ritmos de eclosão persistem sem pistas ambientais (ou seja, em condições constantes); 2) ao contrário da maioria das reações químicas, o período de eclosão permanece relativamente constante quando exposto a mudanças na temperatura ambiente ("compensação de temperatura");^[10] e 3) os ritmos de eclosão podem sofrer entrainment por ciclos de luz que estão próximos ao período natural (τ) das moscas.

A partir de 1958, Pittendrigh desenvolveu o conceito de curva de resposta de fase (sigla em inglês: PRC).^[11] A PRC permitiu que cronobiólogos previssem como um sistema biológico seria afetado por uma mudança em seu cronograma de luz. As PRCs, detectadas quase simultaneamente nos laboratórios de Pittendrigh e Woody Hastings, serviram como base para o modelo de entrainment não paramétrico que foi proposto logo depois por Pittendrigh. Este modelo não paramétrico de entrainment previu que a diferença entre um período ambiental (T) e o período intrínseco de um organismo (τ) é corrigida instantaneamente todos os dias quando a luz incide em uma fase (φ) particular do ciclo, onde uma mudança de fase (Δφ) igual a essa diferença é gerada. Isso é refletido através da expressão: Δφ(φ)= τ - T.^[8]

Embora a PRC tenha sido inestimável para a compreensão do entrainment, existem vários problemas notáveis com o modelo. A PRC, embora precisa ao descrever os ritmos de eclosão de Drosophila, tem dificuldade em prever vários aspectos do entrainment em mamíferos. Comprimir intervalos subjetivos de dia ou noite em mamíferos leva a mudanças na atividade que não são previstas pela PRC. Foi demonstrado mais tarde que essas diferenças se devem parcialmente ao fato de τ e a PRC serem entidades maleáveis, modificáveis através do entrainment. O próprio Pittendrigh reconheceu que seu modelo de entrainment era baseado em simplificações e não podia modelar com precisão todos os casos de entrainment. No entanto, este modelo foi saliente no avanço da nossa compreensão do entrainment e é amplamente utilizado hoje para ensinar o conceito de entrainment não paramétrico.^[8]

O amigo próximo de Pittendrigh, Aschoff, propôs um modelo contrastante de entrainment paramétrico no qual ele sugeria que a luz alongava ou encurtava o período endógeno (τ), ao mesmo tempo que alterava a linha de base da oscilação.^[8] Este modelo paramétrico sugeria que a luz poderia afetar o período da oscilação circadiana e modificar a forma (ou forma de onda) e o nível em torno do qual a oscilação se movia. Embora o modelo contínuo de entrainment de Aschoff tenha caído em grande parte em desuso, é importante lembrar que as contribuições de Aschoff ajudaram a abordar e explicar deficiências no modelo de entrainment não paramétrico de Pittendrigh, que agora é amplamente ensinado e aceito.

Em 1964-65, Pittendrigh co-presidiu o comitê da Academia Nacional sobre a exploração de Marte com Joshua Lederberg, para investigar se existe vida em Marte.^[12] O projeto foi conduzido na Universidade Stanford e no Instituto Rockefeller, em Nova Iorque, começando em meados de 1964 e terminando em outubro de 1965.^[13] Durante o mesmo período, ele recebeu uma bolsa de astrobiologia da NASA para sua pesquisa sobre "Ritmos circadianos em um biossatélite e na Terra",^[14] que estudou como estar em órbita pode afetar os ritmos circadianos (embora não esteja claro em quais organismos ele estudou, e nenhuma publicação posterior pôde ser encontrada sobre este estudo). Pittendrigh também esteve envolvido no painel de descontaminação do Comitê de Pesquisa Espacial (COSPAR), que lida com o risco de contaminar Marte com vida proveniente da Terra e, assim, destruir a oportunidade do homem de aprender se a vida se desenvolveu espontaneamente em Marte.^[6] Em 1966, Pittendrigh foi coautor de Biology and the Exploration of Mars: Report of a Study, que descreve as descobertas no estudo de astrobiologia de 1964-65.^[13]

Pittendrigh e Daan publicaram um conjunto de cinco artigos relatando suas descobertas sobre as propriedades dos marcapassos circadianos de roedores noturnos. Abaixo estão algumas descobertas principais:

Em vez de incidir luz sobre roedores por um longo período contínuo (por exemplo, 12 horas) para representar o "período diurno", Pittendrigh mostrou que um pulso de luz de 15 minutos emitido durante a noite subjetiva é suficiente para causar um deslocamento de fase nos animais. Isso apoia a propriedade não paramétrica do relógio circadiano.^[15]

Buscava diferenças nas respostas aos pulsos de luz (ou seja, diferença na PRC). Independentemente de pertencerem à mesma espécie ou não, roedores com período mais longo (τ) têm uma zona de avanço maior em sua PRC, porque precisam ter atrasos de fase com mais frequência para se arrastarem ao horário local (24h). O oposto é verdadeiro para roedores com período mais curto (τ). Sua implicação na vida real é que a maioria dos organismos diurnos, incluindo humanos, tem períodos superiores a 24 horas; portanto, eles tendem a ter uma zona de avanço maior em sua PRC. Animais noturnos, por outro lado, costumam ter períodos mais curtos que 24 horas; assim, eles têm uma zona de atraso maior.^[16]

Para testar o efeito do fotoperiodismo (ou seja, variar a duração do dia), Pittendrigh e Daan inventaram o sistema de dois pulsos, com um flash ao amanhecer e outro ao entardecer, e alterando o intervalo entre os 2 pulsos de luz para imitar fotoperíodos em mudança. Quando o fotoperíodo (ou seja, o período diurno) torna-se superior a 12h, ocorre um Salto de Fase (também chamado de Salto ψ, onde ψ é o ângulo de fase do entrainment), onde a atividade noturna original pula para o período diurno agora mais longo, e ψ muda abruptamente, pois o relógio agora trata o segundo pulso de luz como o início da luz e o começo do dia. No entanto, na natureza, onde o fotoperíodo é completo (ou seja, a luz incide constantemente durante o dia), o salto ψ não é observado. Isso apoia o modelo de Aschoff sobre o efeito paramétrico da luz.^[17]

Sob luz constante e alta intensidade de luz, Pittendrigh observou que a atividade locomotora de hamsters se dividia em duas partes, cada uma com seu próprio período. Ele propôs, então, o modelo de oscilador duplo E & M (Noite e Manhã – Evening and Morning). Normalmente, os dois osciladores estão acoplados um ao outro e geram o período de livre curso intermediário, que é o que normalmente se mede. No entanto, sob alta intensidade de luz constante, os dois osciladores se desacoplam e cada um corre livremente com seu próprio período, até que se estabilizem a 180° de distância ou se acoplem novamente. A influência de um sobre o outro é maior quando seus picos de atividade estão mais próximos. O modelo acomoda quantitativamente τ e α resumidos nas Regras de Aschoff [en], e os efeitos residuais (aftereffects) no período de livre curso são previstos a partir do histórico anterior de luz-escuridão. À medida que a tecnologia da biologia molecular avançou, os pesquisadores encontraram muitas evidências moleculares para o modelo de oscilador duplo E&M. Por exemplo, experimentos com células produtoras de PDF (fator de dispersão de pigmento) em Drosophila mostram que o fator de dispersão de pigmentos (sigla em inglês: PDF) é suficiente para gerar a atividade matinal, enquanto não tem efeitos no pico vespertino. Em mamíferos, enquanto hamsters normais mostram os núcleos supraquiasmáticos (sigla em inglês: SCN) nos dois lados em fase um com o outro, hamsters divididos (split hamsters) mostram o SCN em antifase. Pesquisas contínuas estão tentando caracterizar o oscilador vespertino e estudar as interações entre os osciladores E e M.^[18]

A parte posterior da pesquisa de Pittendrigh foi dedicada ao estudo da dependência da temperatura nas respostas fotoperiódicas em Drosophila.^[19] Este trabalho foi crucial no desenvolvimento da Curva de Resposta Fotoperiódica (sigla em inglês: PPRC), uma curva de resposta de fase que fatora as mudanças sazonais na duração do dia ao descrever o entrainment. Ele propôs outro modelo de oscilador duplo, no qual o oscilador mestre é sensível à luz e o oscilador escravo é sensível à temperatura. Este modelo explica suas observações de ver respostas de entrainment significativas a estímulos fotográficos variados e ver respostas atenuadas, mas ainda significativas, a mudanças de temperatura. Pittendrigh também colaborou com Knopka no estudo de mutantes de Drosophila (que geneticamente têm períodos intrínsecos mais longos ou mais curtos devido à mutação no gene) e suas diferentes respostas de entrainment a estímulos de temperatura e luz.^[20] Os mutantes têm a dependência da temperatura prejudicada, o que sugere que a atividade do oscilador de temperatura nos mutantes é reduzida em comparação com o tipo selvagem. Esta é outra evidência que apoia o sistema de modelo duplo temperatura-luz.

• 1940: Graduação pela Universidade de Durham na Inglaterra
• 1940-1945: Lotado em Trindade trabalhando no combate à malária para a Fundação Rockefeller
• 1948: Tese de doutorado na Universidade Columbia
• 1947: Professor Assistente de Biologia na Universidade de Princeton
• 1950: Tornou-se cidadão americano
• 1960: Presidiu o comitê organizador do Laboratório Cold Spring Harbor sobre relógios biológicos
• 1969: Iniciou seu trabalho na Universidade Stanford
• 1976-1984: Diretor da Estação Marinha Hopkins [en]^[1]

• Membro do Quadro Sênior da NASA^[6]
• Estudo da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos: "Biology and the Exploration of Mars"^[12]
• Membro da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos^[1]
• Membro da Academia de Artes e Ciências dos Estados Unidos^[1]
• Membro da Sociedade Filosófica Americana^[21]
• Bolsa Guggenheim^[1]
• Prêmio Humboldt^[1]
• Medalha de Ouro da Academia de Ciências da República Tcheca [en]^[1]
• Diretor da Estação Marinha Hopkins (1976-1984)^[1]
• Presidente da Sociedade Americana de Naturalistas [en]^[1]
• Vice-presidente da Associação Americana para o Avanço da Ciência^[1]

• Colin S. Pittendrigh, 77, Biólogo e Especialista em 'Relógios' Internos, The New York Times, 26 de março de 1996 (em inglês)
• Cold Spring Harbor (em inglês)
• Dicionário de Fisiologia Circadiana (em inglês)