Biogênese mitocondrial

A biogênese mitocondrial é o processo pelo qual as células aumentam o número de mitocôndrias.^[1][2] Foi descrito pela primeira vez por John Holloszy na década de 1960, quando foi descoberto que o treinamento de resistência física induzia níveis mais elevados de conteúdo mitocondrial, levando a uma maior captação de glicose pelos músculos.^[3] A biogênese mitocondrial é ativada por vários sinais diferentes durante períodos de estresse celular ou em resposta a estímulos ambientais, como exercícios aeróbicos.^[1][2][4]

A capacidade de uma mitocôndria de se autorreplicar está enraizada em sua história evolutiva. É comumente pensado que as mitocôndrias descendem de células que formaram relações endossimbióticas com α-protobactérias; elas têm seu próprio genoma para replicação.^[5] No entanto, evidências recentes sugerem que as mitocôndrias podem ter evoluído sem simbiose.^[6] A mitocôndria é um regulador chave da atividade metabólica da célula e também é uma organela importante tanto na produção quanto na degradação de radicais livres.^[7] Postula-se que um maior número de cópias mitocondriais (ou maior massa mitocondrial) é protetor para a célula.^[8]

As mitocôndrias são produzidas a partir da transcrição e tradução de genes tanto no genoma nuclear quanto no genoma mitocondrial. A maior parte da proteína mitocondrial vem do genoma nuclear, enquanto o genoma mitocondrial codifica partes da cadeia de transporte de elétrons junto com o rRNA e o tRNA mitocondriais. A biogênese mitocondrial aumenta as enzimas metabólicas para glicólise, fosforilação oxidativa e, finalmente, uma maior capacidade metabólica mitocondrial. Entretanto, dependendo dos substratos energéticos disponíveis e do estado redox da célula, a célula pode aumentar ou diminuir o número e o tamanho das mitocôndrias.^[9] De modo crítico, o número e a morfologia mitocondrial variam de acordo com o tipo de célula e a demanda específica do contexto, de modo que o equilíbrio entre a fusão/fissão mitocondrial regula a distribuição, a morfologia e a função mitocondrial.^[10][9]

Como a maior parte da proteína mitocondrial vem do genoma nuclear, as proteínas precisam ser adequadamente direcionadas e transportadas para as mitocôndrias para desempenhar suas funções.^[9][11][12] Primeiro, o mRNA é traduzido no citosol da célula.^[11][12] As proteínas precursoras desdobradas resultantes poderão então atingir seus respectivos compartimentos mitocondriais.^[12][11] As proteínas precursoras serão transportadas para uma das quatro áreas da mitocôndria, que incluem a membrana externa, a membrana interna, o espaço intermembranar e a matriz.^[11][12] Todas as proteínas entrarão na mitocôndria por uma translocase na membrana mitocondrial externa.^[12][11][5] Algumas proteínas terão um sinal de direcionamento N-terminal, e essas proteínas serão detectadas e transportadas para a matriz, onde serão clivadas e dobradas.^[13][12][11] Outras proteínas podem ter informações de direcionamento em suas sequências e não incluirão um sinal N-terminal.^[12][11] Durante as últimas duas décadas, os pesquisadores descobriram mais de trinta proteínas que participam da importação de proteínas mitocondriais.^[12] À medida que os pesquisadores aprendem mais sobre essas proteínas e como elas chegam aos respectivos compartimentos mitocondriais que as utilizam, torna-se evidente que há uma infinidade de processos que trabalham juntos na célula para permitir a biogênese mitocondrial.^[12][9]

As mitocôndrias são altamente versáteis e são capazes de mudar sua forma por meio de eventos de fissão e fusão.^[10][9] Definitivamente, a fissão é o evento de uma única entidade se separando, enquanto a fusão é o evento de duas ou mais entidades se unindo para formar um todo.^[9] Os processos de fissão e fusão se opõem e permitem que a rede mitocondrial se remodele constantemente.^[10][9] Se um estímulo induz uma mudança no equilíbrio de fissão e fusão numa célula, pode alterar significativamente a rede mitocondrial.^[10][14] Por exemplo, um aumento na fissão mitocondrial criaria muitas mitocôndrias fragmentadas, o que se demonstrou ser útil para eliminar mitocôndrias danificadas e para criar mitocôndrias menores para transporte eficiente para áreas com maior demanda de energia.^[14][15] Portanto, alcançar um equilíbrio entre esses mecanismos permite que uma célula tenha a organização adequada de sua rede mitocondrial durante a biogênese e pode ter um papel importante na adaptação muscular ao estresse fisiológico.^[14]

Em mamíferos, a fusão e a fissão mitocondrial são controladas por GTPases da família da dinamina.^[9][14] O processo de fissão mitocondrial é dirigido por Drp1, um membro da família da dinamina citosólica.^[9][10] Esta proteína forma uma espiral ao redor das mitocôndrias e se contrai para separar as membranas externa e interna da organela.^[15] Por outro lado, o processo de fusão é dirigido por diferentes proteínas dinaminas ancoradas à membrana em diferentes níveis das mitocôndrias.^[14] A fusão ao nível da membrana mitocondrial externa é mediada por Mfn1 e Mfn2 (mitofusinas 1 e 2),^[16] e a fusão ao nível da membrana mitocondrial interna é mediada por Opa1.^[9][13][14] Vários estudos de pesquisa observaram aumentos correlacionados entre a capacidade respiratória mitocondrial com a expressão dos genes Mfn1, Mnf2 e Drp1 após exercícios de resistência.^[15][16] Portanto, é sustentado que a reorganização da rede mitocondrial nas células musculares desempenha um papel importante na resposta ao exercício.^[4][14][16]

PGC-1α, um membro da família de coativadores transcricionais do receptor gama proliferador de peroxissoma (PGC), é o principal regulador da biogênese mitocondrial.^[1][2][17] É conhecido por coativar o fator respiratório nuclear 2 (NRF2/GABPA) e, juntamente com o NRF-2, coativar o fator respiratório nuclear 1 (NRF1).^[16][17] Os NRFs, por sua vez, ativam o fator de transcrição mitocondrial A (tfam), que é diretamente responsável pela transcrição de proteínas mitocondriais codificadas no núcleo.^[16][17] Isso inclui proteínas mitocondriais estruturais, bem como aquelas envolvidas na transcrição, tradução e reparo do mtDNA.^[17] PGC-1β, uma proteína estruturalmente semelhante à PGC-1α, também está envolvida na regulação da biogênese mitocondrial, mas difere por não aumentar em resposta ao exercício.^[5][18][17] Embora tenham ocorrido aumentos significativos nas mitocôndrias encontradas em tecidos onde o PGC-1α é superexpresso, à medida que o cofator interage com esses fatores de transcrição essenciais, os camundongos knockout com PGC-1α interrompido ainda são viáveis e apresentam abundância mitocondrial normal.^[18][5][17] Assim, o PGC-1α não é necessário para o desenvolvimento normal das mitocôndrias em ratos, mas quando submetidos a estresse fisiológico, esses ratos apresentam tolerância diminuída em comparação com ratos com níveis normais de PGC-1α.^[5][17][18] Da mesma forma, em ratos knockout com PGC-1β interrompido, os ratos apresentaram níveis principalmente normais de função mitocondrial com capacidade diminuída de adaptação ao estresse fisiológico.^[19][5] No entanto, um experimento de dupla eliminação de PGC-1α/β criou ratos que morreram principalmente em 24 horas devido a defeitos na maturação mitocondrial do tecido cardíaco.^[20] Essas descobertas sugerem que, embora PGC-1α e PGC-1β não estabeleçam individualmente a capacidade de uma célula de realizar a biogênese mitocondrial, juntos eles são capazes de se complementar para a maturação e função mitocondrial ideais durante períodos de estresse fisiológico.^[20][5][18]

A cinase ativada por AMP (AMPK) também regula a biogênese mitocondrial por meio da fosforilação e ativação de PGC-1α ao detectar uma deficiência de energia no músculo.^[5][17] Em ratos com proporções ATP/AMP reduzidas que ocorreriam durante o exercício, a depleção de energia demonstrou estar correlacionada com a ativação de AMPK.^[5][19][17] A ativação de AMPK continuou a ativar PGC-1α e NRFs nesses camundongos, e a biogênese mitocondrial foi estimulada.^[5][19][17]

Foi demonstrado que a capacidade de biogênese mitocondrial diminui com a idade, e essa diminuição da função mitocondrial tem sido associada ao diabetes e às doenças cardiovasculares.^[21][22][23] O envelhecimento e a doença podem induzir alterações nos níveis de expressão de proteínas envolvidas nos mecanismos de fissão e fusão das mitocôndrias, criando assim mitocôndrias disfuncionais.^[24][25] Uma hipótese para os resultados prejudiciais do envelhecimento está associada à perda de telômeros, os segmentos finais dos cromossomas que protegem a informação genética da degradação.^[22][25] A perda de telômeros também foi associada à diminuição da função mitocondrial.^[25][22] A deficiência da telomerase transcriptase reversa (TERT), uma enzima que desempenha um papel na preservação dos telômeros, foi correlacionada com o p53 ativado, uma proteína que suprime o PGC-1α.^[25][24][22] Portanto, a perda de telômeros e TERT que ocorre com o envelhecimento tem sido associada à biogênese mitocondrial prejudicada.^[22][24][25] A expressão de AMPK também demonstrou diminuir com a idade, o que também pode contribuir para a supressão da biogênese mitocondrial.^[5][25]

A biogênese mitocondrial pode ser direcionada para prevenir a proliferação do câncer. Especificamente, dois reguladores de biogênese — PGC1α e c-Myc — podem ser direcionados para prevenir a proliferação do câncer. PGC1α é um componente chave na biogênese mitocondrial - como um coativador transcricional, ele tem como alvo múltiplos fatores de transcrição e o receptor alfa relacionado ao estrogênio (ERRα).^[26] Compostos que têm como alvo a via entre PGC1α e ERRα, como o agonista inverso de ERRα, XCT-790, demonstraram diminuir significativamente a biogênese mitocondrial, reduzindo significativamente a proliferação de células cancerígenas e aumentando sua sensibilidade aos agentes quimioterápicos.^[27] c-Myc, um fator de transcrição, pode ser inibido durante sua dimerização com a proteína Max por moléculas como IIA6B17^[28] e omomyc.^[29] A inibição do complexo c-Myc-Max pode bloquear o ciclo celular e induzir apoptose em células cancerígenas.^[30]

• Este artigo foi inicialmente traduzido, total ou parcialmente, do artigo da Wikipédia em inglês cujo título é «Mitochondrial biogenesis».

Referências